過去三十年，腫瘤藥物研發(fā)如火如荼，腫瘤治療疫 苗的推進也從未中斷。只是，相比于前者的高歌猛進，腫瘤治療疫 苗略顯黯淡。
2010年，全球首 款腫瘤治療疫 苗Provenge，一度在美國獲批上市，但這卻并未成為腫瘤治療疫 苗崛起的開端。
相反，Provenge因療效一般、價格昂貴而淡出市場。此后，腫瘤治療疫 苗的發(fā)展更是停滯不前，后來者紛紛折戟。
不過，好在隨著mRNA技術(shù)的成熟，腫瘤疫 苗有望擺脫失敗，重獲新生。
12月13日，Moderna宣布，其mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥，用于黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療的2b期臨床達到主要終點，可以將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%。
受該消息影響，Moderna股價上演暴力美學(xué)，市值單日暴漲124億美金。
市場較高預(yù)期背后，或許預(yù)示著，正在加速向前的mRNA技術(shù)，價值將會得到進一步釋放。
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mRNA技術(shù)的今天、明天、未來
mRNA的中文名稱為信使RNA，其核心工作是傳遞信息：在細胞里，它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。
眾所周知，在我們?nèi)梭w內(nèi)，各類蛋白質(zhì)才是能夠左右表象的物質(zhì)，例如抗原、激素。
這也意味著，理論上我們可以設(shè)計mRNA藥物或疫 苗，讓人體細胞制造各式各樣的蛋白質(zhì)，以起到治療或預(yù)防效果。
所以，制備新冠疫 苗,只是mRNA技術(shù)能發(fā)揮作用中的一部分。在新冠疫 苗大獲成功之后，mRNA疫 苗在其它疾病的預(yù)防中得到廣泛嘗試。
不過，mRNA技術(shù)不僅可以應(yīng)用于預(yù)防疫 苗，還有眾多潛在應(yīng)用領(lǐng)域。比如，用于開發(fā)治療性疫 苗。
mRNA技術(shù)擁有的諸多優(yōu)點，包括快速開發(fā)和制造mRNA藥物的能力，以及mRNA編碼全抗原的能力，使其有希望作為癌癥疫 苗的使用。
而許多患者的腫瘤對當前的免疫靶向藥物有抗藥性，也為mRNA治療性疫 苗創(chuàng)造了新的機會。
甚至，mRNA技術(shù)不局限于疫 苗，更可以用來當免疫療法來使用。因為mRNA藥物，理論上也可以產(chǎn)生免疫或免疫調(diào)節(jié)蛋白，例如抗體或細胞因子，達到治療效果。
因為mRNA技術(shù)神通廣大，該領(lǐng)域不同選手均在廣泛布局。BioNtech就將其布局概括為今天、明天、未來三個階段：
“今天”對應(yīng)新冠疫 苗，“明天”對應(yīng)取代傳統(tǒng)藥物的產(chǎn)品，“未來”的布局，指的是mRNA擴展到自身免疫、再生醫(yī)學(xué)等更廣泛的治療領(lǐng)域。
Moderna也不例外，布局版圖頗為遼闊。很顯然，全球mRNA選手，都對該技術(shù)的未來充滿信心。
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理想與現(xiàn)實的鴻溝
當然，眾多藥企的宏偉布局，僅僅只是理想階段，距離成功落地，都還有很長的距離要走。
縱觀技術(shù)發(fā)展史，mRNA技術(shù)依然僅處于發(fā)展早期階段，如果不是新冠疫情的突然來襲，或許mRNA技術(shù)想要成功產(chǎn)業(yè)化落地依然需要很長的時間。
這種情況下，我們將mRNA技術(shù)，看成是一個被疫情所催熟的賽道也并不為過。在預(yù)防藥物之外，不管是治療性疫 苗，或者是免疫藥物，都或多或少存在一定挑戰(zhàn)。
比如，腫瘤治療性疫 苗的研發(fā)挑戰(zhàn)在于兩點：如何尋找合適的抗原，以及克服抑制性微環(huán)境。
抗原是癌癥疫 苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會激活機體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞的特異性免疫反應(yīng)。
在理想的情況下，癌癥疫 苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細胞中，并且是癌細胞存活所必需的，而在正常細胞中不存在。
但是，想要找到完 美的腫瘤抗原并不容易。一方面，腫瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原，因而患者對這些抗原可能已經(jīng)有中樞耐受；另一方面，腫瘤相關(guān)抗原在正常細胞中也有存在，這就導(dǎo)致在免疫系統(tǒng)受到刺激后，正常細胞可能也會被誤傷。
在抗原的選擇完成后，如何扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的情況，也是一門學(xué)問。
因為，癌癥疫 苗發(fā)揮功能離不開免疫系統(tǒng)的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統(tǒng)的能力，具有殺傷能力的免疫系統(tǒng)在腫瘤周邊和內(nèi)部的免疫能力會受到極大的抑制。比如，CD8+ T細胞在進入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制了。
縱觀全球，尚無任何一款產(chǎn)品進入臨床3期?？梢哉f，目前mRNA技術(shù)在其它領(lǐng)域的嘗試，還只能是藥企的一個遠期布局。
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Moderna或?qū)⒙氏乳_啟新時代
不過，如今看來，mRNA技術(shù)迎來新突破已經(jīng)越來越近。
種子選手，是Moderna的腫瘤治療疫 苗mRNA-4157，一款高端定制化的產(chǎn)品。
其首先對患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細胞進行二代測序，找到基因突變的位點；
隨后根據(jù)每位患者免疫系統(tǒng)的獨特特征和癌癥的特定突變，選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列；
最后，創(chuàng)建能夠編碼每種突變的疫 苗，并將其加載到單個mRNA分子上。
隨著疫 苗注射到患者體內(nèi)，mRNA上攜帶的指令就會告訴患者的癌細胞表達所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統(tǒng)，就能夠識別出腫瘤細胞，并精準殺滅。
如今來看，這一設(shè)計的效果頗為不錯。
2022年12月13日，Moderna宣布，其mRNA疫 苗mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥，用于黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療的2b期臨床達到主要終點，可以將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%。
與此同時，Moderna表示，計劃于2023年啟動mRNA-4157的三期臨床，并快速拓展到其他瘤種。
這并不意味著mRNA-4157已經(jīng)成功，但至少證明了一點，mRNA技術(shù)正在加速向前。
當然，驅(qū)動mRNA技術(shù)向前的選手，不僅是Moderna，還包括BioNtech等海外實力選手，甚至是國內(nèi)的潛力新星，諸如斯微生物、威斯津、深信生物、藍鵲生物等。
期待未來在預(yù)防性疫 苗，治療性疫 苗和免疫療法領(lǐng)域，mRNA技術(shù)能給我們帶來更多驚喜。
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