CAPItello-291 III期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果顯示，對(duì)激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）低表達(dá)或陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在內(nèi)分泌治療中或治療后（使用過或沒有使用過CDK4/6抑制劑）復(fù)發(fā)或進(jìn)展后，采用阿斯利康的capivasertib聯(lián)合芙仕得（通用名：氟維司群），與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，無進(jìn)展生存期（PFS）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善[1]。結(jié)果在2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上以口頭報(bào)告的形式公布。

       結(jié)果顯示，在總體試驗(yàn)人群中，capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%（基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.60，95%置信區(qū)間[CI] 0.51-0.71；P=<0.001；中位PFS為7.2月：3.6月）[1]。 在AKT通路生物標(biāo)記物改變的人群中，capivasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（HR 0.50，95%CI 0.38-0.65；p=<0.001；中位數(shù)為7.3個(gè)月：3.1個(gè)月）[1]。 AKT通路（PI3K/AKT/PTEN）的改變?cè)谌橄侔┲薪?jīng)常發(fā)生，影響多達(dá)50%的HR陽性晚期乳癌患者[2-4]。

       倫敦癌癥研究所和英國皇家馬斯登NHS基金會(huì)的分子腫瘤學(xué)教授，CAPItello-291的主要首席研究員Nicholas Turner博士表示：“這些數(shù)據(jù)顯示capivasertib是晚期HR陽性乳腺癌患者的新治療選擇，具有改變臨床實(shí)踐的潛力。重要的是，這種潛在的first-in-class療法顯示，在那些對(duì)內(nèi)分泌療法和CDK4/6抑制劑耐藥治療后仍有進(jìn)展的患者中，它能延緩疾病進(jìn)展。”

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“Capivasertib是第一個(gè)在III期試驗(yàn)中被證明對(duì)晚期HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者有效的同類療法，給這個(gè)一直存在治療差距的領(lǐng)域帶來重要進(jìn)展。我們相信，在所有患者和生物標(biāo)志物陽性人群中都顯示出療效的這些結(jié)果可以重塑HR陽性乳腺癌的治療，capivasertib能夠成為患者的一個(gè)重要的新選擇。”

       試驗(yàn)結(jié)果摘要：CAPItello-291[1]

       HR，風(fēng)險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間；PFS，無進(jìn)展生存期；ORR，客觀反應(yīng)率。

       在整體試驗(yàn)人群中capivasertib聯(lián)合氟維司群組的確認(rèn)客觀反應(yīng)率（ORR）為22.9%，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為12.2%，在生物標(biāo)志物改變的人群中，ORR分別為28.8%和9.7%[1]。盡管在分析時(shí)總生存（OS）數(shù)據(jù)還不成熟，但早期數(shù)據(jù)令人鼓舞[1]。該試驗(yàn)將繼續(xù)評(píng)估OS，作為一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。

       capivasertib聯(lián)合氟維司群治療的安全性與之前評(píng)估這種聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中觀察到的相似[1]。在整體試驗(yàn)人群中，20%及以上患者在使用capivasertib聯(lián)合氟維司群時(shí)最常見的任何級(jí)別的不良事件（AEs）是腹瀉（72.4%）、惡心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙癢性皮疹；38%）、疲勞（20.8%）和嘔吐（20.6%）[1]。 5%及以上的患者最常發(fā)生的3級(jí)或以上的AE是腹瀉（9.3%）和皮疹（12.1%）[1]。

       關(guān)于HR陽性乳腺癌

       乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[5]。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡[5]。

       HR陽性乳腺癌（表達(dá)雌激素或孕激素受體，或兩者兼有），是最常見的乳腺癌亞型，大約70%的乳腺癌被認(rèn)為是HR陽性，HER2低表達(dá)或陰性[6]。

       HR陽性乳腺癌細(xì)胞的生長通常由雌激素受體（ER）驅(qū)動(dòng)[7]，針對(duì)ER驅(qū)動(dòng)疾病的內(nèi)分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療，通常與周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑聯(lián)合[8,9] 。然而，許多晚期疾病患者對(duì)CDK4/6抑制劑和目前內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性[9]。 一旦發(fā)生這種情況，治療選擇就很有限[9] ，化療是目前標(biāo)準(zhǔn)療法[10]，但生存率很低，預(yù)估僅30%的患者在診斷后能存活超過五年[6]。

       優(yōu)化內(nèi)分泌治療，克服ER驅(qū)動(dòng)疾病患者在所有治療階段的耐藥性，以及為不再有ER驅(qū)動(dòng)疾病的患者確定新的治療方法，是乳腺癌研究的積極重點(diǎn)領(lǐng)域。

       關(guān)于CAPItello-291

       CAPItello-291是一項(xiàng)全球性、多中心、雙盲、隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn)，是AKT抑制劑capivasertib臨床項(xiàng)目的一部分，旨在評(píng)估capivasertib聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期（不可手術(shù)）或轉(zhuǎn)移性HR陽性，HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的療效。

       這項(xiàng)全球研究招募了708例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為HR陽性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌的患者，這些患者在接受芳香化酶抑制劑（AI）治療期間或治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，可使用過或沒有使用過CDK4/6抑制劑，患者針對(duì)晚期疾病至多進(jìn)行一線化療。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為總體人群和攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變患者亞組的無進(jìn)展生存期（PFS）。在研究中，約40%的患者有PI3K/AKT/PTEN突變。

       關(guān)于Capivasertib

       Capivasertib是一種在研究中的口服治療藥物，目前正處于治療多種亞型乳腺癌、前列腺癌的III期試驗(yàn)中，同時(shí)也在治療血液腫瘤的II期試驗(yàn)中。Capivasertib是一種有效的、選擇性的三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制全部三種的AKT亞型（AKT1/2/3）。目前，capivasertib與現(xiàn)有的治療方案聯(lián)用，用于PI3K/AKT/PTEN通路發(fā)生改變的腫瘤，以及依賴該信號(hào)通路的腫瘤。根據(jù)早期臨床試驗(yàn)的耐受性和靶標(biāo)抑制程度結(jié)果，Capivasertib 400mg采取間歇性給藥，連續(xù)用藥4天后暫停3天。

       Capivasertib臨床研究項(xiàng)目旨在觀察capivasertib與既定治療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性。

       Capivasertib是阿斯利康與Astex Therapeutics 合作（以及與倫敦癌癥研究所和癌癥研究技術(shù)有限公司的合作）之后開發(fā)的。

       參考文獻(xiàn)

       1. Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium, 6-10 December 2022, San Antonio, Texas, USA.

       2. Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.

       3. Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.

       4. Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.

       5. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

       6. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022.

       7. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.

       8. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

       9. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022;28(5):821-30.

       10. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022.