今年，雙抗賽道突然“火”起來了。

       雙抗，顧名思義雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb），是指通過細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備的人工抗體，可以特異性結(jié)合兩種抗原或同一抗原的兩個(gè)不同表位。

       雙抗大體可以分為2類：全長雙抗（結(jié)構(gòu)和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無Fc區(qū)）。Fc區(qū)的存在與否直接影響雙抗的生物學(xué)效應(yīng)、半衰期、研發(fā)&生產(chǎn)成本等。一般來說，片段雙抗免疫原性更低，清除速度更快，半衰期更短，而全長雙抗則可以發(fā)揮Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，二者各有優(yōu)劣。

       雙特異性抗體示意圖：作用機(jī)制和潛在靶點(diǎn)

       圖源：參考來源1

       相較于單抗，雙抗不僅特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒 性，還能有效防止耐藥、降低治療成本、提升患者用藥可及性等，理論上能夠達(dá)到1+1>2的治療效果。

       因此，隨著PD-(L)1單抗內(nèi)卷以及生物制藥技術(shù)的進(jìn)步，雙抗迎來研發(fā)熱潮。

       雙抗藥物坎坷發(fā)展史

       雙抗概念于1960年首次被提出，但由于技術(shù)復(fù)雜，涉及基因工程、雜交瘤技術(shù)、生物大分子重組等跨學(xué)科多重技術(shù)領(lǐng)域，近六十多年時(shí)間（截止到2021年）雙抗領(lǐng)域僅有卡妥索單抗、倍林妥歐單抗、艾美賽珠單抗、Amivantamab四種產(chǎn)品獲批上市（根據(jù)此前抗體藥物命名規(guī)則，雙抗產(chǎn)品的后綴也是單抗）。

       2009年，全球首 款雙抗藥物卡妥索單抗在歐洲獲批上市，用于經(jīng)常規(guī)治療無效的EpCAM陽性腫瘤的惡性腹水治療?？ㄍ姿鲉慰股鲜泻?，因適應(yīng)癥單一等原因，其市場表現(xiàn)十分慘淡。2009-2013年間，卡妥索單抗全球銷售額分別為166萬、332萬、443萬、454萬和270萬美元，最終于2014年停止銷售，并于2017年正式退市。

       不過，卡妥索單抗已于2018年重啟歐洲GMP生產(chǎn)，其發(fā)明人Horst Lindhofer博士與國內(nèi)凌騰醫(yī)藥合作，于2020年在國內(nèi)申請臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為“不適合接受全身治療的、伴腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌治療”。

       2022年ASCO會(huì)議上，研究人員公布了卡妥索單抗腹腔內(nèi)灌注治療至少經(jīng)2線標(biāo)準(zhǔn)治療無效的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)研究，結(jié)果顯示中位無穿刺生存期達(dá)116天，無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)102天，安全性良好。目前，卡妥索單抗已向EMA重新遞交上市申請。

       另外在國內(nèi)上市的倍林妥歐單抗和艾美賽珠單抗在過去幾年中，兩者銷售額迅速攀升。根據(jù)PDB國內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)市場艾美賽珠單抗銷售額從2019年的0.9萬美元飆升至2021年的4.61萬美元。在全球領(lǐng)域，2021年艾美賽珠單抗全球銷售額為30.22億瑞士法郎，較2020年同比增長41.0%，成為雙抗藥物領(lǐng)域首 個(gè)重磅炸 彈。倍林妥歐單抗于2020年國內(nèi)上市當(dāng)年，即實(shí)現(xiàn)29.2萬美元銷售額，2021年銷售額則達(dá)到了106.7萬美元，2022Q1已接近2021年全年銷售額，同比增速高達(dá)229.7%。

       兩款藥物可觀的銷售數(shù)據(jù)，讓雙抗賽道開始火爆。

       雙抗迎來爆發(fā)期，國內(nèi)外布局如何？

       經(jīng)過多年沉寂后，2022年雙抗產(chǎn)品迎來爆發(fā)期，這一年共有五款雙抗獲批上市，超過去數(shù)年上市數(shù)量總和。上市產(chǎn)品分別為Immunocore的Kimmtrak、羅氏的Vabysmo和Lunsumio、康方生物的卡度尼利單抗、楊森的Tecvayli。

       其中，羅氏靶向Ang-2/VEGF-A雙抗藥物Vabysmo，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于眼部治療的雙特異性抗體。對于雙抗領(lǐng)域來說，這意味著其適應(yīng)癥不再局限于腫瘤治療。而羅氏另一款靶向CD20/CD3雙抗藥物L(fēng)unsumio則有望成為CAR-T療法強(qiáng)有力的競爭對手。

       而我國康方生物卡度尼利單抗的獲批，則成為全球范圍內(nèi)首 個(gè)PD-1/CTLA-4雙抗。與PD-1和CTLA-4聯(lián)用療法相比，卡度尼利單抗更有效、更安全。

       作為國內(nèi)免疫雙抗領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，康方生物建立了Tetrabody 技術(shù)平臺，用于設(shè)計(jì)及生產(chǎn)創(chuàng)新四價(jià)雙抗。這一平臺技術(shù)克服了雙抗高分子量導(dǎo)致的低效表達(dá)水平、雙抗結(jié)構(gòu)異質(zhì)引起的工藝開發(fā)障礙、以及雙抗穩(wěn)定性而導(dǎo)致的藥物不可成藥性等CMC難題。除了卡度尼利單抗外，康方生物利用獨(dú)有的平臺技術(shù)還開發(fā)了另外5個(gè)雙抗項(xiàng)目。

       康方生物的Tetrabody核心技術(shù)平臺

       圖源：康方生物官網(wǎng)

       可以說，今年問世的五款雙抗藥物，給雙抗的未來帶去了更多想象空間。

       受益于雙抗藥物逐漸擴(kuò)大的適應(yīng)癥范圍、良好的臨床優(yōu)效性等，雙抗藥物市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張。2015年全球雙抗市場規(guī)模約1億美元，2019年增長至17億美元。據(jù)西南證券預(yù)計(jì)，隨著雙抗藥物獲批上市進(jìn)程持續(xù)加快，全球雙抗市場規(guī)模將快速上升，預(yù)計(jì)2030年全球雙抗市場規(guī)模將達(dá)807億美元。我國雙抗市場規(guī)模也將快速擴(kuò)張，2030年將達(dá)到108億美元。

       巨大的市場前景，也吸引了眾多藥企紛紛布局。據(jù)西南證券報(bào)告，目前全球共有超過700款雙抗在研藥物，其中近300款進(jìn)入臨床階段，2款新藥處于NDA階段。在國內(nèi)，據(jù)CDE官網(wǎng)信息統(tǒng)計(jì)，僅今年以來，國內(nèi)已有35個(gè)雙抗項(xiàng)目獲批臨床。目前共有30家企業(yè)布局雙抗研發(fā)，在研藥物多達(dá)300余款，進(jìn)入臨床階段的有近100款。目前，康方生物的另一款雙抗藥物AK112、康寧杰瑞的KN046、KN026，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701，百濟(jì)神州的ZW25均已處于臨床III期階段。

       面對海外MNC群狼環(huán)伺，國內(nèi)玩家如何突圍？

       雙抗正在成為藥企競相追逐的賽道，已是不爭的事實(shí)。為了避免雙抗研發(fā)重蹈PD-1的覆轍，2022年11月，CDE發(fā)布《雙特異性抗體抗腫瘤藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，提出在雙抗藥物臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題有：首次人體臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制、最 佳給藥策略、臨床關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)（如對照組選?。?、生物標(biāo)志物的開發(fā)等。

       目前，與單抗相比，雙抗在技術(shù)層面上具有諸多挑戰(zhàn)，比如需要篩選出合適的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，并且需要滿足親和力、藥代動(dòng)力學(xué)的各種指標(biāo)；還要解決復(fù)雜結(jié)構(gòu)的溶解度、穩(wěn)定性等問題。另外在靶點(diǎn)選擇和雙抗鏈接方式以及專利布局上，仍有很多待完善的地方。

       在海外MNC群狼環(huán)伺的當(dāng)下，國內(nèi)藥企要想殺出重圍，必須不斷地進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新，降低成本、提高產(chǎn)量、增加穩(wěn)定性，或者另辟蹊徑，從罕見病、臨床急需去搶占先機(jī)?？傊?，未來如何提升研發(fā)效率，如何布局臨床、突破工藝桎梏，是每個(gè)藥企要思考的。最后，唯有做出差異化、真正滿足臨床未滿足需求的產(chǎn)品，才能在行業(yè)立于不敗之地。

       參考來源

       1、Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031；

       2、中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心. Retrieved June 03，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25；

      3、《雙抗深度報(bào)告》，粵開證券，2021-4-27。