1628年，威廉·哈維在《心血運動論》一書中，描述了血液循環(huán)的過程，首次系統(tǒng)地闡述了他對心血管系統(tǒng)的理解。

       到了1733年，英國牧師Stephen Hales首次公布了他測量的血壓數(shù)值；1808年，托馬斯·楊，提出了高血壓的概念，并認為高血壓是一種疾病。

       后來，醫(yī)生們注意到心臟肥大和腎 臟疾病以及高血壓之間的聯(lián)系，認為腎 臟血管增厚，可能是對血壓升高的一種適應(yīng)。1874年，弗雷德里克第一次報道了沒有腎 臟疾病的人，血壓也可以升高。

       這一概念的普及要歸功于克利福特·奧爾巴特。1896年，他在一系列報告中，指明了血壓升高但沒有腎 臟疾病證據(jù)的臨床病例，并把這種疾病定義為“一種獨立于腎 臟的疾病，它有自己的特點，其中高的動脈血壓，收縮壓和舒張壓，似乎是最主要的。”

       他把這種疾病，稱為高血壓癥。

       圖1 克利福特·奧爾巴特

       來源：參考文獻1

       抗高血壓新藥簡史

       高血壓，被認為是心血管疾病死亡和心血管疾病住院的主要和普遍的原因之一。

       它被認為是一個高度相關(guān)的危險因素，而不是一個風險中介。已有證據(jù)表明，降低血壓可以減少諸如中風、心肌梗塞和心血管死亡等疾病。

       正如威廉·哈維早期所認識到的那樣，器官灌注被認為是取決于血壓。

       很長一段時間以來，人們對降低血壓是否有用并不確定。John Hay在1931年寫道：“高血壓往往是成功的懲罰……”。

       他在結(jié)論部分指出“對高血壓患者來說，最大的危險在于其被發(fā)現(xiàn)，因為那時一定會有一些傻瓜試圖降低血壓。”

       但可以確定的是，血壓升高與結(jié)果密切相關(guān)，特別是惡性血壓（舒張壓超過110毫米汞柱），導致1年后的死亡率達到80%，而在使用利尿劑后，死亡率明顯降低，降壓藥的潛在用途得到了仔細研究。

       圖2 1939年未接受治療、1981年接受利尿劑治療的抵抗性高血壓患者的生存率

       來源：參考文獻4

       高血壓的治療方案，包括營養(yǎng)學、交感神經(jīng)阻斷、使用藥物等。

       第一個降壓飲食的經(jīng)驗是由Kempner提出的，他引入了一種營養(yǎng)方案，包括水果、果汁和米飯，其中最受關(guān)注的是鹽。

       減少鹽分吸收是預(yù)防高血壓和其他心血管疾病的一種經(jīng)濟、安全的方法。但是，個人減鹽似乎很困難，通過利尿劑可能更容易實現(xiàn)。

       Carl Ludwig首次證明了交感神經(jīng)系統(tǒng)，在循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中的作用，特別是腎 臟的作用。

       這促使人們首次嘗試通過外科手術(shù)中斷交感神經(jīng)的支配來降低血壓。

       這些手術(shù)伴隨著較高的死亡率和嚴重的副作用，以及因直立性低血壓、暈厥、勃起功能障礙和尿失禁而再次住院。

       目前，降壓藥的使用，是控制高血壓最有效的手段。

       關(guān)于利尿劑的使用，可以追溯到20世紀初。醫(yī)生觀察到用于治療梅毒的藥物Merbaphen（Novasurol?）能增加利尿，這一發(fā)現(xiàn)被德國Hoechst公司進一步發(fā)展為另一種含汞的利尿劑Mersalyl（Salyrgan?），它在30多年里，一直是一種標準的利尿劑。

       后來，氯噻嗪、呋塞米，以及保鉀利尿劑如阿米洛利和螺內(nèi)酯相繼問世。后來，β-受體阻滯劑如普萘洛爾、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑如纈沙坦、鈣離子通道阻斷劑硝苯地平等相繼被開發(fā)出來。

       這些藥物為血壓控制提供了強有力的保障。

       圖3 降壓藥物類別及作用機制

       來源：參考文獻5

       1981年，比利時安特衛(wèi)普大學的Paul M.Vanhoutt以及后來的其他研究人員，相繼報道了報告了內(nèi)皮細胞釋放的血管收縮物質(zhì)。

       20世紀80年代中期，日本筑波大學的博士生柳澤正志發(fā)現(xiàn)了相關(guān)研究，并注意到這種血管收縮物質(zhì)的分子到底是什么，還沒有被確定，因此將其鑒定作為了博士論文課題。

       后藤克俊和生物化學家木村貞夫的小組，也成為該項目的一部分。

       該項目采用了“前基因組時代的蠻力生物化學”，由木村貞夫領(lǐng)導。到1987年9月，前內(nèi)皮素-1基因被克隆，多肽被測序。隨后，重組內(nèi)皮素-1（ET-1）被合成，其血管收縮活性在體外和體內(nèi)得到證實。

       內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的21個氨基酸的肽。它是一種非常有力的血管收縮劑，與平滑肌內(nèi)皮素受體結(jié)合，其中有兩種亞型。ETA和ETB受體。

       這些受體與Gq蛋白偶聯(lián)，受體激活導致IP3的形成，從而引起肌漿網(wǎng)（SR）釋放鈣，增加平滑肌的收縮和血管收縮。還有位于內(nèi)皮的ETB受體，刺激一氧化氮的形成，在沒有平滑肌ETA和ETB受體激活的情況下產(chǎn)生血管擴張。

       圖4 內(nèi)皮素-1（ET-1）影響血管平滑肌的作用機制

       來源：參考文獻6

       由于ET-1具有強大的血管收縮特性和對細胞內(nèi)鈣的影響，它被認為與高血壓、冠狀動脈血管痙攣和心力衰竭的發(fā)病機制有關(guān)。

       一些研究表明，ET-1在特發(fā)性肺動脈高壓以及全身性高血壓中的作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑通過阻斷ET-1的血管收縮和強心作用，產(chǎn)生血管擴張和心臟抑制。內(nèi)皮素受體拮抗劑已被證明在心力衰竭的實驗?zāi)Ｐ椭?，能降低死亡率并改善血流動力學。

       目前，內(nèi)皮素拮抗劑的一個批準適應(yīng)癥是肺動脈高壓，例如波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的ET-1受體拮抗劑（阻斷ETA和ETB受體）；馬西坦（Macitentan）是一種類似的非選擇性拮抗劑，但其半衰期比波生坦長。

       另一種也用于治療肺動脈高壓的藥物是安貝生坦（Ambrisentan），它是一種選擇性ETA受體拮抗劑。

       30年來，首 個創(chuàng)新高血壓藥來了？

       隨著時間的推移，抗高血壓新藥的研發(fā)從未止步。

       2022年5月，Idorsia公司宣布，和楊森聯(lián)合開發(fā)的潛在“first-in-class”雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑Aprocitentan，在治療頑固性高血壓患者的3期臨床試驗中獲得積極頂線結(jié)果。

       11月，公布了Aprocitentan最新的III期臨床試驗（PRECISION）結(jié)果。PRECISION是一項多中心、盲法、隨機、平行分組的3期研究，在歐洲、北美、亞洲和澳大利亞的醫(yī)院或研究中心進行。

       圖5 Aprocitentan III期臨床試驗結(jié)果

       來源：參考文獻7

       PRECISION的研究，從2018年6月18日開始，到2022年4月25日結(jié)束。

       1965人接受了篩選，730人被隨機分配。在這730名患者中，704名（96%）完成了研究的第一部分；其中613名（87%）完成了第二部分，其中577名（94%）完成了研究的第三部分。

       Aprocitentan 12-5毫克在4周時，辦公室收縮壓的最小平方平均值（SE）變化為-15.3（SE 0.9）毫米汞柱，Aprocitentan 25毫克為-15.2（0.9）毫米汞柱，安慰劑為-11.5（0.9）毫米汞柱。

       與安慰劑相比，差異為-3.8（1.3）毫米汞柱（97.5%CI-6.8至-0.8，P=0.0042）和-3.7（1.3）毫米汞柱（-6.7至-0.8。p=0.0046）。24小時流動收縮壓的差異分別為-4.2毫米汞柱（95%CI-6.2至-2.1）和-5.9毫米汞柱（-7.9至-3.8）。

       停藥4周后，安慰劑與Aprocitentan相比，辦公室收縮壓（OSBP）明顯升高（5.8毫米汞柱，95%CI 3.7至7.9，P<0.0001）。

       最常見的不良事件是輕度至中度水腫或液體潴留，在4周的雙盲期中，接受Aprocitentan 12.5毫克、25毫克和安慰劑的患者分別發(fā)生了9%、18%和2%。

       這一事件，導致7名接受Aprocitentan治療的患者停藥。

       在試驗期間，共發(fā)生了11起治療突發(fā)的死亡事件，研究者認為這些事件都與研究治療無關(guān)。

       圖6 試驗期間各組血壓變化

       來源：參考文獻6

       總的來說，這項III期研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，在初始治療4周后，添加Aprocitentan可降低標準化的自動辦公室血壓和24小時流動血壓。

       在48周的時間里，為治療耐受性高血壓患者提供了有臨床意義的SBP和DBP的降低，且不良反應(yīng)可控。

       優(yōu)秀的臨床試驗數(shù)據(jù)，使得市場十分看好這款藥物。更有媒體指出，如果這款藥物最終獲批，將成為30年來首 個基于新機制的降血壓藥物。

       高血壓市場幾何？

       回到市場方面。

       我國原發(fā)性高血壓藥物市場銷售規(guī)模呈穩(wěn)步增長態(tài)勢，國內(nèi)原發(fā)性高血壓藥物市場份額，也由2013年的434億元，飛速擴張到2019年的840.8億元。

       預(yù)計2026年，市場規(guī)模將達到1547.01億元。

       圖7 我國原發(fā)性高血壓治療藥物市場規(guī)模（億元）

       來源：民生證券研究報告

       數(shù)據(jù)顯示，中國抗高血壓藥物市場呈現(xiàn)三足鼎立局勢，鈣離子通道阻滯劑銷售占比超過30%，血管緊張素II受體拮抗劑銷售占比超過20%，復(fù)方制劑占比超過15%，三類藥物占據(jù)了將近70%的市場份額。

       但是，由于集采降價以及復(fù)方類藥物價格優(yōu)勢，地平類和沙坦類終端市場份額略有下降，但總體維持在較高水平。

       圖8 各類常見抗高血壓藥物市場份額

       來源：民生證券研究報告

       因此，目前我國抗高血壓物還是以鈣離子通道拮抗劑、ARB、ACEI類等藥物為主。Aprocitentan代表了新一類降壓藥，是一種創(chuàng)新口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。

       它具有很長的半衰期，以及低藥物-藥物相互作用，其作用機制適合治療難治性高血壓，它是一種新型的、有效的、耐受性良好的治療抵抗性高血壓的方法。

       小結(jié)

       血液是人體能量最辛勤的運輸隊，沒有心血的不倦循環(huán)，我們的生命就無法持久，正常的血壓是保證器官獲得充足血液灌注的必備條件。

       然而，隨著生活水平、習慣的改變，高血壓逐漸成為人類健康的最重要的威脅之一。

       經(jīng)過幾百年的發(fā)展，從解剖到分子機制的認識，讓人們逐漸了解到高血壓背后的秘密，正是這一步一步的細致入微的觀察、探索，造就了一個個經(jīng)典的抗高血壓藥物。

       相信隨著高血壓發(fā)病機制的揭示，會有更多創(chuàng)新性抗壓藥物誕生，造福更多的患者。

       參考文獻

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       8.民生證券