將制造工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移給合同開發(fā)和制造組織 (CDMO) 是制藥開發(fā)和商業(yè)化道路上的關(guān)鍵一步。

       成功執(zhí)行此步驟對于實現(xiàn)監(jiān)管預(yù)期、避免生產(chǎn)延誤和向市場交付藥物至關(guān)重要。另一方面，失敗的工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移可能會導(dǎo)致以下問題：

       ● 由于缺少或不正確的工藝信息，或轉(zhuǎn)出方的角色和責(zé)任不明確，導(dǎo)致第一批生產(chǎn)的開始延遲。

       ● 在執(zhí)行第一個制造活動期間出現(xiàn)意外結(jié)果，由于解決問題、返工流程和制造文檔所需的時間，這可能會延遲產(chǎn)品放行。

       ● 在審查監(jiān)管文件的CMC部分期間出現(xiàn)意外的監(jiān)管反饋，這可能導(dǎo)致臨床試驗或商業(yè)啟動的延遲。

       鑒于工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移的重要性，本文將介紹此過程的最 佳實踐以及三個關(guān)鍵因素。

       工藝轉(zhuǎn)移過程中的「最 佳實踐」

       第 1 步：工藝開發(fā)（早期）

       理想情況下，生產(chǎn)工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移過程在工藝開發(fā)周期的早期就開始了?？梢栽赑hase I 的階段就將最 佳實踐納入早期開發(fā)，此時可能距離選擇最終選擇生產(chǎn)組織還有很長的時間（因此工藝轉(zhuǎn)讓就變得非常必要，需要從開發(fā)者轉(zhuǎn)讓給最終選擇的生產(chǎn)機(jī)構(gòu) CDMO）。

       一般來說，開發(fā)方在早期會依靠自己的以往經(jīng)驗和知識開發(fā)制造工藝。工藝開發(fā)的過程中，開發(fā)方就會與潛在的CDMO持續(xù)合作。臨床階段需要的產(chǎn)品可以由不同的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)提供，但他們與最終商業(yè)化的生產(chǎn)組織之間的差距應(yīng)該盡可能地?。ㄔ谝?guī)模和設(shè)備上）。

       在這方面，如果風(fēng)險管理能夠盡早地進(jìn)行的話，工藝開發(fā)的過程將會變得更加有效，之后的工藝技術(shù)轉(zhuǎn)讓的潛在阻力也將得到最大 程度地被提前預(yù)估并化解，尤其是考慮到工藝模型的可用性、設(shè)施差異、以及工藝改進(jìn)的空間等因素。這一步也是法律建議可以開始介入的階段，因為知識產(chǎn)權(quán)和其它潛在的阻礙可能會導(dǎo)致開發(fā)的延遲。這些因素都應(yīng)該在這一階段加以分析考慮。

       第 2 步：工藝/生產(chǎn)設(shè)施適合性評估

       第二步是過程和設(shè)施適合性評估。生產(chǎn)工藝最終必將向商業(yè)生產(chǎn)場所轉(zhuǎn)移并在那里制造產(chǎn)品。開發(fā)和制造之間的有效團(tuán)隊合作和知識共享無疑將大大降低工藝轉(zhuǎn)移過程中的問題。在后期開發(fā)階段必須仔細(xì)考慮生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備限制（當(dāng)生產(chǎn)設(shè)施只有一處的情況下，工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移的重要性就更至關(guān)重要，因為人們沒有犯錯誤的空間）。

       在生產(chǎn)設(shè)施適合性評估期間，開發(fā)商和制造商需要一起討論目前工藝是否具有改進(jìn)的空間，設(shè)備上是否能夠完成已經(jīng)制定的生產(chǎn)工藝。如果存在設(shè)備差距，通過漸進(jìn)式的模式彌補，還是通過資本投資的方式一步到位。

       在此階段還必須考慮監(jiān)管影響，特別是如果特定工藝需要更改控制策略的話。此外，還需就任何潛在問題咨詢環(huán)境/健康和安全（EHS）代表。最后，考慮業(yè)務(wù)、運營、生產(chǎn)計劃和產(chǎn)能等多種因素，做出正式的采購決策。

       第 3 步：選擇工藝轉(zhuǎn)移團(tuán)隊，定義可交付成果

       在選擇團(tuán)隊來管理工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移時，轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方都需選擇成員。所有團(tuán)隊成員對于他們的目標(biāo)都保持高度的一致性，包括流程轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵可交付成果。

       團(tuán)隊成員需要至少在以下工藝相關(guān)的內(nèi)容達(dá)成一致：關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA， Critical Quality Attibute) 和相關(guān)控制、單元操作、設(shè)施和設(shè)備能力/限制、工藝性能認(rèn)證 (PPQ， Process Performance Qualification)、工藝性能歷史、分析方法轉(zhuǎn)移、產(chǎn)品保護(hù)、合規(guī)性、監(jiān)管、產(chǎn)品供應(yīng)鏈、健康和安全以及環(huán)境法規(guī)。團(tuán)隊最初應(yīng)重點確定以下內(nèi)容：

       ● 工藝轉(zhuǎn)移可交付成果的總體時間表（工藝驗證、分析可比性結(jié)果、監(jiān)管提交）

       ● 提綱性的工藝控制策略和潛在風(fēng)險

       ● 長期可交付成果和范圍（設(shè)施/設(shè)備修改、原材料采購/放行）

       ● 工藝性能認(rèn)證 (PPQ) 和分析可比性

       正式的工藝轉(zhuǎn)移計劃為工藝轉(zhuǎn)移提供了綱領(lǐng)性的指導(dǎo)和參照。

       第 4 步：執(zhí)行

       生產(chǎn)工藝整合到接受方。雙方依照之前建立起的質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行產(chǎn)品批次的放行/處置。接受方的運營專業(yè)知識將確保成功整合工藝要求，并完成制造批次的記錄，保證按照操作說明成功實現(xiàn)生產(chǎn)。

       生產(chǎn)結(jié)果可以評估早期的工藝轉(zhuǎn)移的成功性，并作為后續(xù)生產(chǎn)是否進(jìn)行調(diào)整的依據(jù)。持續(xù)工藝性能、偏差和批準(zhǔn)后的工藝變化，這些回饋將繼續(xù)指導(dǎo)未來的工藝轉(zhuǎn)移。

       這種反饋是繼續(xù)優(yōu)化和改進(jìn)工藝轉(zhuǎn)移過程的關(guān)鍵。

       工藝轉(zhuǎn)移過程中的「三個關(guān)鍵因素」

       1. 生成工藝描述文檔

       在工藝轉(zhuǎn)移開始之前，建議生成“工藝描述”文件并進(jìn)行內(nèi)部審查。該文件應(yīng)在簽署適當(dāng)?shù)谋Ｃ軈f(xié)議后與接收方CDMO 共享，有助于確保 CDMO 清楚地了解開發(fā)方運營和設(shè)計的流程。工藝描述文件應(yīng)包括但不限于以下信息：

       ● 使用的所有原材料的清單，以及所需的數(shù)量和可接受的制造商（或制造商選擇標(biāo)準(zhǔn)）；

       ● 開發(fā)者在工藝中使用的所有消耗品（例如一次性組件）的清單；

       ● 所有工藝步驟的詳細(xì)描述，包括所有工藝輸入?yún)?shù)（例如溫度、壓力、pH、混合速度等）和歷史輸出參數(shù)/驗收標(biāo)準(zhǔn)。這還應(yīng)包括對開發(fā)商在工藝過程中使用的所有分析方法的詳細(xì)描述。

       根據(jù)開發(fā)周期所處在的階段，上面列出的所需項目在當(dāng)時的階段可能并不明了。在這些情況下，記錄當(dāng)前的工藝描述仍然非常有價值，這是一個動態(tài)文件，它可以隨著發(fā)起人對工藝?yán)斫獾募由疃?。此方法還允許創(chuàng)建過去工藝的歷史記錄，這對于生成最終的監(jiān)管備案文件非常有幫助。

       開發(fā)方應(yīng)該將工藝開發(fā)過程中觀察到的有可能對產(chǎn)品質(zhì)量或者生產(chǎn)過程產(chǎn)生關(guān)鍵影響的因素記錄下來，并作為工藝描述文檔的一部分轉(zhuǎn)交給接受方。例如開發(fā)方在工藝開發(fā)過程中進(jìn)行的DOE研究結(jié)果，所確定的工藝參數(shù)與CQA的關(guān)聯(lián)，對于CPP (關(guān)鍵工藝參數(shù)，Critical Process Parameter) 的認(rèn)定等。

       同時，開發(fā)方還可以將一些重要的參照物或樣品連同文件一起轉(zhuǎn)移給接受方，以便加快對方的工藝熟悉過程。

       2. 制定變更管理計劃

       其次，開發(fā)商應(yīng)該嚴(yán)格管理發(fā)展生命周期中的工藝變更。監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常希望開發(fā)商對其產(chǎn)品的制造過程進(jìn)行嚴(yán)格的技術(shù)監(jiān)督，無論產(chǎn)品是在申辦者擁有的設(shè)施還是 CDMO 制造的。

       為了執(zhí)行開發(fā)商的技術(shù)監(jiān)管職責(zé)，他們應(yīng)該制定書面的變更管理計劃。這是非常必要的，因為待轉(zhuǎn)移的工藝幾乎總是需要進(jìn)行或大或小的更改，以使現(xiàn)有工藝適應(yīng)新的 CDMO。典型變化的例子包括：

       ● 設(shè)備尺寸。通常，工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵目標(biāo)之一是實現(xiàn)更大的生產(chǎn)批量，以便為后期階段創(chuàng)造足夠的材料供應(yīng)。這通常導(dǎo)致了對更大反應(yīng)容器、更大溶液制備容器等需求。當(dāng)然，使用更大的設(shè)備可能會引發(fā)有關(guān)混合、傳熱和（對于生物過程）氧飽和度的技術(shù)問題，需要評估這些問題是否適合過程。

       ● 原材料供應(yīng)商。CDMO 通常會與大型原材料供應(yīng)商建立業(yè)務(wù)關(guān)系，并且通常會儲存大量常用原材料，以支持其客戶的不間斷材料生產(chǎn)。使用這些材料可能會為贊助商節(jié)省成本并縮短上市時間。但是，CDMO 使用的供應(yīng)商可能與開發(fā)方使用的供應(yīng)商不同。即使 CDMO 的材料供應(yīng)商與開發(fā)方的供應(yīng)商匹配，庫存材料的等級也可能與開發(fā)方使用或計劃使用的材料不同。

       ● 一次性耗材設(shè)計。與原材料一樣，CDMO 通常擁有一次性設(shè)備設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)平臺，以降低庫存成本、制造過程中的操作錯誤風(fēng)險以及成本。但是，這些組件可能與開發(fā)方在之前的活動中使用的組件有很大不同。

       該變更計劃應(yīng)列出工藝中出現(xiàn)的各類改變，在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上對此進(jìn)行管理，并確定開發(fā)方在評估流程變更中的各種角色（即技術(shù)運營、監(jiān)管事務(wù)和質(zhì)量保證等）。更重要的是，該文件應(yīng)解釋如何在整個生命周期中記錄和跟蹤變更評估。

       在開始工藝轉(zhuǎn)移之前，應(yīng)該盡可能多地了解工藝描述中每個項目的重要性，因為它涉及安全性、效力、純度和功效，它們與CQA之間的關(guān)聯(lián)應(yīng)該盡可能多地建立起來。這種關(guān)聯(lián)的建立可以以開發(fā)方過去的歷史經(jīng)驗作為起點，并根據(jù)CDMO的生產(chǎn)過程中的發(fā)現(xiàn)不斷更新?？赡苓€需要穩(wěn)健的可比性策略，來證明新工藝制造出的原料藥或產(chǎn)品與開發(fā)商之前使用的對等產(chǎn)品品質(zhì)相似。

       在對工藝深入了解的前提下，尤其是工藝參數(shù)與CQA之間的關(guān)聯(lián)，CDMO對于工藝提出的調(diào)整就可以按照這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。這有助于指導(dǎo)人們對于工藝更改進(jìn)行可靠的風(fēng)險評估。CDMO在進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)之前，通常會進(jìn)行小批量的實驗生產(chǎn)，而這些批次的生產(chǎn)結(jié)果對于評估工藝變更的影響無疑會產(chǎn)生重要的指導(dǎo)效果。反過來，這些結(jié)果也會加深人們對工藝參數(shù)與CQA之間關(guān)聯(lián)的認(rèn)識。

       3. 盡早獲取原材料和組件

       最后，開發(fā)方應(yīng)在工藝技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程的早期優(yōu)先識別和采購長周期原材料和組件。

       如果他們有固定的CDMO負(fù)責(zé)臨床以及上市之后產(chǎn)品的生產(chǎn)，那么在工藝開發(fā)早期，他們就可以有的放矢地選擇那些CDMO建議的原料供應(yīng)商。

       在后 COVID 時代，許多商品都普遍存在供應(yīng)鏈限制，這也影響了制藥業(yè)。即使是相對常見的材料延遲接收也并不罕見，而且很容易導(dǎo)致制造嚴(yán)重延遲。開發(fā)方永遠(yuǎn)不應(yīng)假定可以輕松獲得“現(xiàn)成可用”的組件。

       相反，長期材料的早期識別和采購可以對開發(fā)計劃的制造開始日期產(chǎn)生重大影響。

       參考文獻(xiàn)：

       ○ Premier Consulting. Three Keys to a Successful Process Technology Transfer. 06. Oct. 2022

       ○ Pharmaceutical Engineering. Technology Transfer of Manufacturing Processes: Best Practices. 10. Nov. 2016.