創(chuàng)新藥進入下半場，資本市場和藥企達成了一致共識：
未來是產(chǎn)品為王的時代，缺乏創(chuàng)新能力的企業(yè)，不可能擁有下半場。
不過，如何定義創(chuàng)新，這似乎是一個值得探討的問題。就資本市場來看，具備革命性創(chuàng)新實力的“開拓者”擁泵更多。
眾多國內創(chuàng)新藥企也紛紛向外界展示，自己擁有開發(fā)FIC產(chǎn)品的能力：
新靶點+進度全球領先。
但很顯然，全民FIC并不現(xiàn)實。畢竟，革命性的創(chuàng)新，在任何國家都很困難。
客觀的說，國內創(chuàng)新藥行業(yè)需要更多開拓者，但同樣需要顛覆者：在老靶點作出新花樣。
不管是從科研角度，還是商業(yè)層面，顛覆者的價值從來都不小。羅氏在CD20靶點的不斷深耕，便是一個很好的借鑒。
/ 01 /
極具價值的CD20靶點
CD20是一種跨膜磷蛋白，在B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞表達。雖然其在正常B淋巴細胞表面也有表達，但并不妨礙其成為一個理想的治療靶點。
B淋巴細胞是由骨髓內多能干細胞分化而成，其發(fā)育經(jīng)過祖B細胞、前B細胞、不成熟B細胞以及成熟B細胞4個階段。成熟B細胞被釋放至淋巴組織，可繼續(xù)分化為漿細胞。
CD20作為B細胞的表面抗原，只出現(xiàn)在前B細胞到成熟B細胞階段，而不表達在造血干細胞、祖B細胞以及成熟的漿細胞上。
也正因此，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細胞的同時，也會誤殺正常B細胞，但副作用相對可控。
全球第一款CD20單抗羅氏的利妥昔，自上世紀90年代問世以來，迅速成為治療某些B細胞惡性腫瘤特定類型的標準方案，延續(xù)至今。這也是最成功的抗癌藥物系列之一，利妥昔曾創(chuàng)下年收入70億美金的紀錄。
CD20靶點的神奇之處在于，其不僅可以治療B細胞來源的腫瘤，還可以用于治療的領域包括多發(fā)性硬化癥、類風濕關節(jié)炎等自身免疫疾病等。因為涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細胞中也會表達CD20蛋白。
單就B細胞腫瘤患者群體規(guī)模便已不小，加上自身免疫疾病的助力，CD20靶點無疑擁有顯著的價值。
也正因此，以CD20為靶點的創(chuàng)新藥，始終在自我更迭的路上。
/ 02 /
百億美金市場背后的層層更迭
從全球范圍看，以CD20為靶點的單抗就分為三代。
第一代以利妥昔為代表，是將小鼠的B淋巴細胞和骨髓細胞融合，形成的免疫蛋白。第一代CD20單抗的療效雖然不錯，但在制備過程中使用了小鼠的細胞作為原材料，因此無論是鼠源化還是人鼠嵌合抗體，使用存在一定的排異反應，治療效果和副作用仍有提高的空間。
為了達到更好的效果，CD20單抗的藥物制備技術不斷更迭，衍生出了第二代CD20單抗。
第二代CD20單抗通過人源化或者全人源改造后，雖然降低了免疫原性，減少了不良反應。
雖然在抗腫瘤領域領銜的是葛蘭素史克的奧法木單抗，但羅氏并沒有缺席，其開發(fā)的奧瑞珠單抗成功進軍多發(fā)性硬化癥治療領域，成功拓寬了治療邊界。
這不是CD20抗體的終點，因為相比于第一代產(chǎn)品，第二代特異性和抗原結合的親和力有一定的下降，因此第三代產(chǎn)品應運而生。
羅氏的奧濱尤妥珠便是一款第三代CD20單抗。通過糖基化修飾抗體Fc片段，增強了靶點結合力，使得ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）效應增強。
所謂ADCC效應，是指抗原在和抗體結合后，由于帶有了表面標記，而引發(fā)具有細胞毒 性作用的細胞的攻擊，進而清除抗原。ADCC效應更強，理論上殺傷力也會更大。
遺憾的是，雖然CD20經(jīng)過多次迭代，但第一代產(chǎn)品利妥昔單抗依然是當之無愧的王 者。因為，第二代和第三代產(chǎn)品，都沒有真正打敗利妥昔。
第二代CD20單抗在淋巴瘤開展的各項適應癥，療效方面都無法打敗利妥昔單抗，不得不另辟蹊徑，進入多發(fā)性硬化癥領域，這也是其主戰(zhàn)場。
而第三代CD20單抗，奧濱尤妥珠雖然在濾泡性淋巴瘤領域頭對頭擊敗利妥昔，但在彌漫性大B淋巴瘤領域卻遺憾敗北。這也注定了，其商業(yè)化前景會遠不如利妥昔單抗。
在這一背景下，新一輪升級對抗開始了。
/ 03 /
對抗升級：雙抗殺入戰(zhàn)場
眼下，CD20對抗繼續(xù)升級。引領潮流的，依然是大藥廠羅氏。
2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Lunsumio在歐洲獲批上市，CD20靶點之爭正式進入雙抗時代。
與單抗相比，雙抗是一個全新機制的升級。CD20單抗通過補體與抗體依賴性細胞毒 性殺傷目標細胞，而雙抗則是通過牽引T細胞的方式進行打擊。
Lunsumio的作用機制，是B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。簡單理解，就是一只手抓住T細胞，另一只手將腫瘤細胞抓到T細胞面前，使T細胞定向殺傷腫瘤細胞。
因為血液中含有豐富的T細胞，并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細胞，兩者結合，強效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。
具體來看數(shù)據(jù)，在針對至少接受過兩次全身治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的成年患者，Lunsumio中位隨訪時間18.5個月之時，客觀緩解率為80%（n=72/90），完全緩解率為60%（n=54/90），中位反應持續(xù)時間達到了22.8個月。
作為對比，我們可以看一下有著“抗癌神藥”之稱的CAR-T療法，治療同適應癥的數(shù)據(jù)。
目前，獲批用于該適應癥的CAR-T產(chǎn)品，只有吉利德的Yescarta。上市之時，Yescarta的中位隨訪時間為14.5個月，客觀緩解率為91%，完全緩解率為60%。
盡管未進行完全頭對頭對比，但從數(shù)據(jù)來看，Lunsumio客觀緩解率雖不如CAR-T療法，完全緩解率方面卻是接近Yescarta的。
實際上，在CD3/CD20雙抗領域，羅氏還進行了多重探索。Lunsumio采用1:1的形式開發(fā)，即1個CD20結合位點和1個CD3結合位點；
在此基礎上，羅氏又開發(fā)了2:1形式的Glofitama，即2個CD20結合位點和一個CD3結合位點。
這也為其攻克更多適應癥帶來可能。早期臨床數(shù)據(jù)來看，針對更加難治的彌漫大B細胞淋巴瘤，Glofitama有望帶來更好的治療效果。
不管是Lunsumio，還是Glofitama，市場都給出了較高預期。此前，Jefferies的分析師估計，兩款藥物銷售峰值均可能達到20億美金。
雖然因為專利到期問題，CD20單抗市場已經(jīng)開始走下坡路。但羅氏雙抗領域的革新，或許能夠彌補一定的損失。
/ 04 /
總結
放眼全球，對靶點的理解和不同技術的深耕，一直是醫(yī)藥領域創(chuàng)新的重點。
羅氏已經(jīng)用行動在告訴我們，把一個老靶點做深做透、不斷顛覆，依然能夠帶來顯著收益。
實際上，今年以來備受市場矚目的ADC神藥DS-8201也是如此。其在HER 2靶點領域大殺四方，但并非變革式創(chuàng)新，而是老藥+老靶點的全新組合。
開拓者誠然可貴，但顛覆者的價值同樣不小。
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