近年來，藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的科學(xué)家們研究了許多非常有效的小分子候選藥物，但此類藥物的藥理作用有效劑量可能非常低。這種低劑量藥物給產(chǎn)品設(shè)計(jì)和優(yōu)化方面提出了重大挑戰(zhàn)。在新的監(jiān)管環(huán)境下，如何在提高產(chǎn)量的同時(shí)確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，是這類藥物的又一巨大挑戰(zhàn)。

       低劑量藥物概念及特點(diǎn)

       新藥制劑開發(fā)中，當(dāng)藥物開發(fā)劑量較低，可能導(dǎo)致其制劑中載藥量極低。根據(jù)MCS可知，當(dāng)制劑中載藥量極低，制劑中間體及終產(chǎn)品的相關(guān)物理性質(zhì)，如中間顆粒的可壓性，流動(dòng)性等，受API不良的理化性質(zhì)的影響降低。可是，當(dāng)制劑劑量低至一定的程度，又會(huì)帶來新的問題與挑戰(zhàn)。

       低劑量藥物制劑中的活性成分通常為高活性藥物，具有生物利用度高、治療窗狹窄等特點(diǎn)。低劑量藥物制劑是指載藥量在1％(美國藥典)、2mg或2％(英國藥典)以下的制劑。

       低劑量藥物制劑一般具有如下特點(diǎn)：

       極低的單元藥物含量；

       輔料／藥物比例大(可高達(dá)500至50000)；

       生產(chǎn)過程中極易遭受損失與污染；

       要求靈敏度極高的分析方法和極為精細(xì)的前處理方法，并獲得較好的回收率；

       很可能是BCSⅠ類或Ⅲ類藥物；

       終產(chǎn)品的含量均勻性與生產(chǎn)貯存中產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求較高等。

       低劑量藥物所具有的特點(diǎn)也決定了制劑處方工藝開發(fā)中可能遇到的問題：

       understanding patients’ needs;

       selecting manufacturing platform technology;

       achieving blend uniformity;

       achieving dosage unit uniformity;

       understanding critical product quality attributes;

       controlling critical process parameters;

       understanding process analytical technology (PAT);

       controlling excipients for manufacturability and product stability;

       optimizing container/closure system for product stability;

       achieving quality by design (QbD) and risk assessment

       面對低劑量的藥物的規(guī)定，對于規(guī)格稍大制劑，例如5mg規(guī)格，是不是不具有以上的風(fēng)險(xiǎn)或者問題了呢？

       低劑量藥物開發(fā)難點(diǎn)問題及解決辦法

       從工藝上來看，低劑量藥物極易造成終產(chǎn)品的含量均勻性問題。圖1模型建立了API規(guī)格與API粒度的對應(yīng)關(guān)系以滿足終產(chǎn)品含量均勻性符合要求。根據(jù)制劑確定的規(guī)格以及測定的API粒度分布符合對數(shù)正態(tài)分布的情況下的幾何標(biāo)準(zhǔn)差sg，可以根據(jù)模型推測合適的API粒度分布。如對于1mg規(guī)格的制粒，幾何標(biāo)準(zhǔn)差sg=4，大概可以推算出API粒度約為8μm比較合適。對于上述預(yù)測模型，可以給出API粒度的限定及處理方式的選擇提供依據(jù)。

       圖1 活性藥物成分粒徑分布符合對數(shù)正態(tài)分布的情況下，符合美國藥典規(guī)定的含量均勻度要求的預(yù)測顆粒最大幾何平均體積徑與劑量（mg）及幾何標(biāo)準(zhǔn)差的函數(shù)關(guān)系

       當(dāng)然，從圖1可知，規(guī)格越小，粒度幾何標(biāo)準(zhǔn)差越大，可能需要的API的粒度就越小，才能滿足最終產(chǎn)品含量均勻性的要求。從風(fēng)險(xiǎn)評估的角度來看，不是開發(fā)規(guī)格在低劑量定義以上，其就遠(yuǎn)離了低劑量藥物所面臨的挑戰(zhàn)，只是可能開發(fā)的難度降低，風(fēng)險(xiǎn)減小。

       對于低劑量的品種來說，微粉化API的能力對于獲得均勻的固體藥物產(chǎn)品的可能性至關(guān)重要，因?yàn)榈蛣┝啃枰M可能微粉以產(chǎn)生更多份數(shù)的API與輔料進(jìn)行充分的混合。如果化合物不能被微粉化或在研磨過程中發(fā)生多晶型變化，那么這種API的處理方式可能是不可行的。

       圖2 低劑量藥物決策樹

       圖2詳細(xì)介紹了低劑量藥物開發(fā)工藝選擇。

       首先判斷API能否進(jìn)行微粉化，如果化合物不能微粉化，則必須考慮涉及藥物溶解的策略。例如，將處方量的API溶解在熔融的聚乙二醇(PEG)或Gelucire脂質(zhì)基質(zhì)中。然后將熔融的混合物填充到膠囊中，或者將輔料與溶解的藥物融為一體，或者將其用作粘合劑以獲得顆粒。隨后可以將它們裝入膠囊或壓制成片劑。溶解在膠囊填充基質(zhì)中的藥物需要與外殼材料相容。此處通常使用不同極性的基于脂質(zhì)的系統(tǒng)。當(dāng)膠囊裝滿液體時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)極好的內(nèi)容物均勻度。

       對于可以微粉的API，開發(fā)劑量大于0.5mg，可能會(huì)開發(fā)DC（直壓）或RC（碾壓）工藝，這是大多數(shù)制藥公司常用的技術(shù)平臺(tái)。在這兩個(gè)過程中，壓片或碾壓前的混合均勻性是關(guān)鍵。必須通過仔細(xì)選擇輔料和混合過程來獲得具有有限分離趨勢的均勻混合物。造粒技術(shù)通常會(huì)降低混合物的離析可能性并改善整體流動(dòng)性。

       對于不適用于DC/RC，或者開發(fā)劑量在50-00μg的藥物，在其對于濕穩(wěn)定的情況下，可以選擇濕法制粒或者流化床制粒。倘若藥物對于濕氣敏感，可以采用有機(jī)溶劑制?；蛘吡骰仓屏?。與濕法制粒相比，流化床制粒與濕度接觸的時(shí)間更短，當(dāng)在兩者中進(jìn)行抉擇時(shí)可以首選流化床制粒。

       從工業(yè)和監(jiān)管的角度來看，有機(jī)溶劑制粒的主要缺點(diǎn)是所有化合物首先溶解，然后在溶劑蒸發(fā)時(shí)沉淀。不斷演變的固態(tài)形式對于最終藥物產(chǎn)品的質(zhì)量屬性變得至關(guān)重要，因?yàn)樵摲椒赡軐?dǎo)致形成另一種多晶型甚至無定形材料。API晶型穩(wěn)定性具有風(fēng)險(xiǎn)。

       對于API含量非常低的藥品（圖2將其定義為低于50μg），所有上述處方策略原則上都可以使用，即使在極低劑量下很難獲得合適的含量均勻性。避免這種情況的一種可能是通過生產(chǎn)一種API含量相對較高的顆粒，然后將其與安慰劑顆?；旌?，然后壓制成片劑或填充到膠囊中。對于非常低的劑量，應(yīng)評估將藥物溶解到溶劑或聚合物中的可能性，也可用于膠囊的液體填充。

       低劑量藥物的輔料選擇

       除了上述介紹通過預(yù)測的辦法去選擇API的粒度去滿足低劑量藥物的含量均勻性，還可通過API的理化性質(zhì)去選擇合適開發(fā)工藝；對于低劑量藥物來說，選擇合適的輔料也很重要。

       奧氮平是美國禮來公司研發(fā)的非典型抗精 神病藥，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (BCS) Ⅱ類藥物。因其溶解度小、在制劑中占比低，原研片劑采用濕法制粒工藝。“利用乳糖載體吸附性改善粉末直壓奧氮平片的混合均勻度”文章做了一個(gè)這樣的設(shè)計(jì)，制備了API載量為2.5%的處方，藥物載量較低具有混合均勻性和含量均勻性的風(fēng)險(xiǎn)，而且欲采用粉末直壓工藝，風(fēng)險(xiǎn)值直接拉滿。通過不同型號的乳糖篩與API混合，發(fā)現(xiàn)圓形表面粗糙的噴霧干燥乳糖吸引API顆粒填充到表面的孔隙和溝槽中，且多重覆蓋，減少了自由API顆粒團(tuán)聚的風(fēng)險(xiǎn)。

       圖3 不同類型乳糖載體與微粉化混合前后SEM圖像的對比（左側(cè)圖片分別為A1、B1、C1為乳糖F100、T80 和 T100，右側(cè)為其與API混合物）

       文章中還介紹了通過制備不同粒度API與乳糖進(jìn)行混合，研究發(fā)現(xiàn)，隨著API原料藥粒徑的減小，預(yù)混物的混合均勻度越好，其實(shí)與上文預(yù)測是相一致的，結(jié)果見圖4。

       圖4 粒度對中間體顆粒含量均勻性的影響

       小結(jié)

       對于低劑量藥物來說，為了滿足其混合均勻性和含量均勻性，常常采用微粉或者其他粒度降低的辦法。但是，微粉API也是一項(xiàng)耗能的工序，而且在給API帶來損失的前提下，也帶來物理化學(xué)穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)。制劑的開發(fā)總是遇到兩難的問題，也總是在抉擇中不斷推動(dòng)項(xiàng)目往下進(jìn)行……

       參考文獻(xiàn)

       1. Methodology of oral formulation selection in the pharmaceutical industry

       2. 利用乳糖載體吸附性改善粉末直壓奧氮平片的混合均勻度_黎玄哲

       3. A Quality By Design Approach to Scale-Up of High Shear Wet Granulation Process

       4. Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral Drug Products（書籍）

       5．Martin物理藥劑學(xué)與藥學(xué)（書籍）

       6. 低劑量固體藥物制劑的質(zhì)量控制要點(diǎn)