青光眼是一類由于眼壓間斷或持續(xù)性升高導致視神經(jīng)損害和視野缺損的疾病。病理性眼壓升高是其主要特征，主要分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼，其中原發(fā)性青光眼根據(jù)房角的開閉可分為原發(fā)性開角型青光眼和原發(fā)性閉角型青光眼。高眼壓是目前明確的導致青光眼進行性發(fā)展的危險因素，隨后發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡和軸突變性也同時參與病程進展。青光眼造成的失明通常是不可逆的，降眼壓治療可以延緩青光眼的發(fā)生和進展，是目前臨床治療青光眼的主要策略，視神經(jīng)保護藥物是青光眼藥物治療的新方向。

       傳統(tǒng)降眼壓藥物

       1、前列腺素衍生物

       前列腺素是花生四烯酸代謝物，前列腺素 F2α類似物的眼科制劑可用于原發(fā)性開角型青光眼、高眼壓癥和新生血管性青光眼等，能舒張睫狀肌、改變睫狀肌細胞周圍基質(zhì)合成，經(jīng)過葡萄膜鞏膜途徑促進睫狀體吸收房水，包括拉坦前列素、貝美前列素、曲伏前列素等。研究表明前列腺素衍生物可以激活小梁網(wǎng)上的EP2和EP4受體，小梁網(wǎng)細胞收縮，同時前列腺衍生物協(xié)助降解異常堆積的 Schlemm 管細胞外基質(zhì)，使房水經(jīng)過小梁網(wǎng)-Schlemm 管途徑的阻力減小，流出增加，眼壓降低。目前使用前列腺素衍生物滴眼液中常含有防腐劑苯扎氯銨，它具有一定的眼表毒 性，目前已制備出不含防腐劑的前列素類藥物，試驗證實有較好的療效，臨床觀察發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者在治療過程中對于不含防腐劑的拉坦前列素較其以前的治療藥物具有良好的耐受性。

       2、β腎上腺素受體阻滯劑

       β腎上腺素受體阻滯劑分為選擇性阻滯劑（倍他洛爾等）和非選擇性阻滯劑（噻嗎洛爾、卡替洛爾等），主要通過抑制房水生成降低眼壓。房水生成主要在睫狀體的非色素性睫狀上皮細胞，β腎上腺素受體阻滯劑能抑制該細胞上 β2 受體，介導房水生成減少。非選擇性 β 腎上腺素受體阻滯劑會抑制 β1 受體，除了結(jié)膜充血、眼表不適、淚液減少等局部不良反應外，易對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，如支氣管痙攣、心律失常、傳導阻滯等。選擇性 β 腎上腺素受體阻滯劑的呼吸道和心血管的不良反應較少。此類藥在臨床上應用較廣泛，可用于原發(fā)性青光眼、高眼壓癥、新生血管性青光眼等，與其他藥物相比，其降壓效果明顯、平穩(wěn)，而且持續(xù)時間較長，但夜間降眼壓效果不如白天好。

       3、膽堿能激動劑

       膽堿能激動劑是較早應用于臨床的一種傳統(tǒng)降眼壓藥物，常用藥有毛果蕓香堿，毛果蕓香堿能直接作用于副交感神經(jīng)，支配瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小，使患者的房角重新開放，此外，睫狀肌的縱行肌也能被直接影響，牽拉小梁網(wǎng)和鞏膜突，使房水外流增加，有利于降低開角型青光眼的眼壓。膽堿能激動劑多作為手術(shù)前、應急處理等短期降壓手段，不單獨作為長期用藥，常與其他藥物聯(lián)合使用，如在原發(fā)性開角型青光眼治療中可與β受體阻滯劑聯(lián)合應用，主要不良反應有瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣、眉弓疼痛等，高濃度頻點也可能發(fā)生惡心、嘔吐、腸痙攣等全身中毒反應。

       4、α腎上腺素受體激動劑

       α腎上腺素受體激動劑包括阿普可樂定、溴莫尼定等，該類藥物既可減少睫狀肌上皮生成房水，又可增加葡萄膜鞏膜途徑的房水外流，另有研究表明此類藥物有潛在的視神經(jīng)保護作用?？捎糜谠l(fā)性青光眼的藥物治療，也可用于手術(shù)前后輔助治療，如可作為新生血管性青光眼術(shù)后輔助治療，或應用于選擇性激光小梁成形術(shù)進行術(shù)前輔助治療，降眼壓效果優(yōu)于單獨手術(shù)。溴莫尼定降眼壓作用持久，且對心肺功能無明顯影響，不良反應包括眼周接觸性皮炎、眼部不適、疲勞、頭暈等。

       5、碳酸酐酶抑制劑

       碳酸酐酶能催化體內(nèi)碳酸氫鹽和二氧化碳相互轉(zhuǎn)化，影響酸堿平衡，也能調(diào)節(jié)睫狀體生成房水，因此碳酸酐酶抑制劑能夠抑制碳酸酐酶降低房水分泌速率，主要有乙酰唑胺、甲醋唑胺、布林佐胺等。給藥方式有口服和局部滴眼液，口服易產(chǎn)生全身不良反應，目前布林佐胺應用較廣泛，用于局部滴眼效果好，副作用少。許多臨床試驗表明滴眼制劑與其它降眼壓藥物聯(lián)合使用效果更優(yōu)?？诜阴＿虬返热聿涣挤磻黠@，最常見的包括手指和足趾麻木感、代謝性酸中毒、低血鉀等。為了避免這些不良反應而引入了局部磺胺類藥物布林佐胺、杜塞酰胺，其耐受性良好，但通常降眼壓效果不如全身用藥。

       6、高滲劑

       高滲劑主要包括甘露醇、甘油、異山梨醇酯等，可升高血漿滲透壓，使玻璃體容積減小，降低眼壓?？煽诜蜢o脈給藥，多用于原發(fā)性青光眼的急性發(fā)作期或繼發(fā)性青光眼降眼壓治療。此類藥物因為作用持續(xù)時間短，長期或大量使用易引起水電解質(zhì)紊亂、加重心血管和腎 臟負擔等全身不良反應，所以主要短期應用于治療青光眼急性發(fā)作。

       新型降眼壓藥物

       1、激酶抑制劑

       Rho 激酶抑制劑能誘導肌球蛋白輕鏈去磷酸化、抑制轉(zhuǎn)化生長因子β表達形成交聯(lián)肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)，這些變化直接或間接影響小梁網(wǎng)細胞和Schlemm管細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)、細胞收縮/松弛特性、細胞間連接等，從而改善房水外流，降低眼壓。另有研究表明，Rho 激酶抑制劑還能改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞小鼠的視網(wǎng)膜血流，保護視神經(jīng)。Rho激酶抑制劑最常見不良反應是結(jié)膜充血，而眼部刺激癥狀和眼部感覺異常等發(fā)生率低。Rho 激酶抑制劑瑞舒地爾、奈塔舒地爾已在日本、美國獲得批準用于臨床，其中奈塔舒地爾還能作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑抑制去甲腎上腺素，持續(xù)降眼壓。由奈塔舒地爾（0.02%） 和前列腺素類似物拉坦前列素（0.005%）組成的Rocklatan（奈塔舒地爾和拉坦前列素眼用溶液）是一種固定劑量組合的滴眼液，美國、歐盟已分別在2019年3月、2021年1月批準用于開角型青光眼或高眼壓癥患者的治療，臨床研究顯示使用 Rocklatan 比單獨使用奈塔舒地爾或拉坦前列素的降眼壓效果更好，且復合劑未加重單藥不良反應，也未出現(xiàn)新的不良反應。索維舒地爾也屬于 Rho 激酶抑制劑，隨機Ⅱ期臨床試驗表明其耐受性良好，正常眼壓青光眼患者結(jié)膜充血發(fā)生率相對較低。

       2、受體激動劑

       異丙基奧米帕格是一種選擇性前列腺素EP2受體激動劑，與現(xiàn)有治療高眼壓的前列腺素類似物不同，具有新穎的非前列腺素化學結(jié)構(gòu)。異丙基奧米帕格刺激EP2 受體后葡萄膜鞏膜途徑房水外流增加，眼壓降低。0.002%異丙基奧米帕格于2018 年9月在日本被批準用于青光眼患者降眼壓，商品名為Eybelis。III 期臨床試驗證明 0.002%異丙基奧米帕格應用于高眼壓癥或原發(fā)性開角型青光眼患者時，降眼壓效果不比0.005%拉坦前列腺素差，且該藥物具有良好的安全性，不良反應包括結(jié)膜充血以及較少見的黃斑水腫、虹膜炎等眼部癥狀。

       3、拉坦前列素一氧化氮復合物

       拉坦前列烯酯是一種拉坦前列素一氧化氮復合物滴眼液，美國食品藥品監(jiān)督管理局 2017 年批準的滴眼液 Vyzulta 的有效成分即為0.024%拉坦前列烯酯，用于治療開角型青光眼和高眼壓癥。在局部滴用后，拉坦前列烯酯代謝為拉坦前列素酸和丁二醇單硝酸酯，前者發(fā)揮前列腺素類似物的作用增加房水外流，后者是一氧化氮供體，釋放一氧化氮，增加小梁-Schlemm 管途徑房水外流，兩者相互促進，共同降低青光眼和高眼壓癥患者眼壓。臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，拉坦前列烯酯的有效性和耐受性良好，不良反應較少，常見包括結(jié)膜充血、眼睛不適等。

       4、腺苷受體激動劑

       trabodenoson（INO-8875）與腺苷結(jié)構(gòu)相似，是一種高選擇性 A1 受體激動劑，不僅能激活睫狀體內(nèi)A1 受體，調(diào)節(jié)神經(jīng)血管，減少房水生成，快速降低眼壓，還能通過激活小梁網(wǎng)內(nèi)A1 受體，調(diào)節(jié)與MEK/ERK信號通路相關(guān)的G蛋白，使小梁網(wǎng)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）分泌增多，促進細胞外基質(zhì)碎片或陳舊的膠原蛋白降解，從而使衰老、僵硬、增厚的小梁網(wǎng)基質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，小梁網(wǎng)細胞的彈性和收縮性恢復。trabodenoson對小梁網(wǎng)的微觀結(jié)構(gòu)修飾是一種緩慢進展過程，說明它降低眼壓具有可持續(xù)性作用。此外，trabodenoson 還能抑制神經(jīng)遞質(zhì)，改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞在各種病理狀態(tài)下的代謝和氧化損傷，保護視神經(jīng)。trabodenoson 現(xiàn)已完成第 2 階段臨床實驗，其安全性和耐受性良好，降眼壓效果顯著，不良反應主要是輕至中度結(jié)膜充血。

       5、小干擾 RNA

       化學合成的小 RNA 片段可以介導細胞質(zhì)中特定的 mRNA 降解，從而抑制特定蛋白質(zhì)的合成。bamosiran（SYL-040012）是與β2腎上腺素受體相關(guān)的小干擾 RNA，以 RNA 干擾的方式特異性地抑制 β2 腎上腺素受體的眼部表達。以滴眼液的形式局部給藥后，該藥物能被睫狀體吸收，減少睫狀體房水生成，降低眼壓。bamosiran 對 RNA 酶敏感，在血漿中易被分解，而眼部 RNA 酶較少，這一特性使 bamosiran 優(yōu)于β 受體阻滯劑，只能在眼部發(fā)揮作用。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示 bamosiran 降眼壓效果顯著，耐受性良好，不良反應發(fā)生率極低，是一種值得期待的青光眼治療藥物。

       參考資料

       [1]秦瑜琳,魏海英.青光眼治療藥物的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2022,37(06):1403-1408.

       [2]趙紫偉.青光眼藥物的治療研究進展[J].云南經(jīng)濟管理學院學報,2017,(第3期).

       [3]邰雪,申穎.青光眼藥物治療進展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學學報,2019,41(S1):271-277.DOI:10.16343/j.cnki.issn.2095-512x.2019.s1.095.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。