首 款國產(chǎn)新冠口服藥花落真實(shí)生物。爭(zhēng)議聲緣何大于期望值？

       7月25日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。此次為附條件批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者?；颊邞?yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說明書用藥。

       此新聞一出，引得熱議紛紛。筆者就熱議最多的內(nèi)容，淺做分享。

       熱論1：數(shù)據(jù)“粗略”，緣何獲批？

       截至目前，真實(shí)生物就阿茲夫定的3期臨床數(shù)據(jù)披露仍然相當(dāng)“粗略”，其具體的臨床方案、臨床重點(diǎn)設(shè)置、入組人數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)、劑量用法、相關(guān)結(jié)果的具體指標(biāo)等至今都未有詳細(xì)明確的數(shù)據(jù)公布。

       盡管當(dāng)前披露的數(shù)據(jù)非常有限，但還是有幾點(diǎn)值得聊聊：

       1）針對(duì)何種新冠毒株？在真實(shí)生物目前官方披露的數(shù)據(jù)中，并沒有說明是針對(duì)何種新冠變異毒株的，對(duì)目前大流行的奧密克戎是否仍然能夠有效？其降低病毒載量的能力如何？具體Ⅲ期臨床中共有多少例受試者，哪些方面的癥狀改善更為顯著？

       2）何為“中度新型冠狀病毒患者”？據(jù)最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，在新冠患者臨床分型中，有輕型、普通型、重型、危重型這四種，并沒有“中度”一說。據(jù)官方信息披露，真實(shí)生物也并未解釋“中度新冠患者”的入組標(biāo)準(zhǔn)和具體適用人群。

       3）“癥狀改善”如何定義？從阿茲夫定地Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)來看，主要終點(diǎn)是用藥一個(gè)月內(nèi)住院人數(shù)。而官方的新聞披露則是第7天的癥狀改善比例，讓人不禁質(zhì)疑這一試驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)里是屬于主要終點(diǎn)嗎？

       4）抑制新冠的有效性，即5天左右清除病毒、7天后明顯改善臨床癥狀，相較于不服用任何藥物，確實(shí)“縮短了（康復(fù)）時(shí)間”。

       5）患者招募標(biāo)準(zhǔn)是什么？據(jù)新聞稿數(shù)據(jù)顯示，阿茲夫定的臨床試驗(yàn)計(jì)劃招募312人，招募標(biāo)準(zhǔn)里并未提及疫 苗接種人數(shù)、比例、用藥組與安慰劑組疫 苗接種情況等等。

       眾所周知，藥物的公開數(shù)據(jù)需詳盡與透明，因?yàn)樵u(píng)判藥物是否有效并不是依賴藥企的新聞稿，而是科學(xué)詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，這樣才能讓人們真實(shí)、客觀判斷一個(gè)藥物的有效性、安全性。阿茲夫定作為目前獲批首 個(gè)國產(chǎn)上市新冠抗病毒 藥，數(shù)據(jù)披露更應(yīng)明確，對(duì)于后來者可以借鑒參考，讓參與研發(fā)的企業(yè)和團(tuán)隊(duì)能更合理的設(shè)計(jì)試驗(yàn)，不做無用功。

       熱論2：療效、安全性備受爭(zhēng)議

       圍繞著阿茲夫定的疑問并不會(huì)隨著該藥物獲批上市而就此畫上句號(hào)。民生證券分析師周超澤曾表述，新冠口服藥的核心競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)在療效、成本、安全性等三大因素，第一競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)還是療效。

       這一點(diǎn)，海外市場(chǎng)已經(jīng)證明。

       作為全球首 個(gè)獲批的小分子口服藥，默沙東的Molnupiravir在上市之初的確賣到脫銷。默沙東一季度報(bào)顯示，Molnupiravir一季度收入32億美元，是Paxlovid銷售額的兩倍多。

       此前，默沙東預(yù)計(jì)Molnupiravir全年收入50到55億美元。如今僅一季度銷售收入，就達(dá)到了全年預(yù)期的64%。

       不過，事情正在發(fā)生逆轉(zhuǎn)。自5月以來輝瑞Paxlovid的銷售正在激增，而Molnupiravir的銷售額則開始下降。原因無他，Molnupiravir療效不及Paxlovid。

       回到國內(nèi)來看，國產(chǎn)新冠口服藥玩家眾多。包括先聲藥業(yè)的SIM0417、君實(shí)生物／旺山旺水的VV116、開拓藥業(yè)的普克魯胺、科興制藥的SHEN26、眾生藥業(yè)的RAY1216等10余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多種技術(shù)路線。

       阿茲夫定盡管在國產(chǎn)新冠口服藥行列占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但能否保持持續(xù)領(lǐng) 先，目前暫無定論。

       阿茲夫定是一種核苷類抗病毒 藥物，由鄭州大學(xué)團(tuán)隊(duì)研制，在2021年7月20日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)其上市用于治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。2020年2月，研究人員發(fā)現(xiàn)，阿茲夫定也可能對(duì)新冠病毒有效，2020年4月，該藥物作為潛在的新冠特 效藥被批準(zhǔn)進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。

       艾滋病治療新藥阿茲夫定，又為何能夠治療新冠？

       目前關(guān)于阿茲夫定的數(shù)據(jù)文獻(xiàn)并不多，基本上是由真實(shí)生物團(tuán)隊(duì)發(fā)表的。相關(guān)研究表明，阿茲夫定是一種通過阻斷病毒RNA復(fù)制來抑制新冠病毒的RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）抑制劑。而新冠病毒，和HIV一樣是典型的RNA病毒，即阿茲夫定的原理是通過阻斷病毒RNA復(fù)制和抑制新冠病毒的活性，來達(dá)到治療新冠的效果。

       但阿茲夫定的作用機(jī)制也有不少地方值得商榷。它是一款針對(duì)HIV研發(fā)的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。但這類藥物有很多，實(shí)際上并沒有多少顯示對(duì)新冠有效。

       阿茲夫定化學(xué)結(jié)構(gòu)和比拉米夫定類似，之前也只在HIV感染者中做過與比拉米夫定的非劣性2期臨床試驗(yàn)。由于HIV的雞尾酒治療是三藥復(fù)方，試驗(yàn)中阿茲夫定與比拉米夫定都是與另外兩個(gè)HIV藥物聯(lián)用。阿茲夫定在該試驗(yàn)里用了2、3、4mg組。現(xiàn)在治療新冠用了5mg。可問題是阿茲夫定抑制新冠病毒與抑制HIV病毒的效率可比嗎？

       2020年10月，阿茲夫定發(fā)現(xiàn)者?？?biāo)在《SignalTransductionandTargetedTherapy（信號(hào)傳導(dǎo)與靶向治療）》發(fā)表了標(biāo)題為《Azvudine（FNC）：apromisingclinicalcandidateforCOVID-19treatment（阿茲夫定（FNC）：一種有前途的COVID-19治療臨床候選藥物）》的論文，介紹了這項(xiàng)研究的結(jié)果。

       該研究的初步臨床試驗(yàn)的結(jié)果較為理想：在實(shí)驗(yàn)組10例患者當(dāng)中，4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率達(dá)到90%，相較而言，常規(guī)治療組4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率僅僅10%。更值得一提的是，實(shí)驗(yàn)組中有一位患者入院治療了20多天，采用很多方案核酸檢測(cè)均未轉(zhuǎn)陰，而在服用了阿茲夫定藥物后的第五天，核酸檢測(cè)就轉(zhuǎn)為了陰性。

       但論文中也提及，阿茲夫定主要在胸腺處累積，但新冠感染早期或輕癥患者，其病毒主要位置不在胸腺而在呼吸系統(tǒng)。依此證據(jù)作為阿茲夫定對(duì)新冠有效的理由之一，實(shí)在令人不解。

       從發(fā)病機(jī)制來看，新冠輕癥患者發(fā)病在于病毒體內(nèi)大量復(fù)制，而重癥患者則更多在于人體免疫系統(tǒng)過度激活。因此，當(dāng)前新冠治療藥物目前研發(fā)派系涇渭分明，抗病毒 藥物的臨床設(shè)計(jì)集中在輕癥患者，各種免疫調(diào)節(jié)藥物的臨床設(shè)計(jì)則多集中在重癥患者。

       但當(dāng)前阿茲夫定的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在新冠輕癥重癥患者中都在進(jìn)行，且均數(shù)據(jù)顯示有效。不得不說，一個(gè)藥自稱萬事皆可，未必能成一事。在有限的研究中卻展現(xiàn)了驚人的多種疾病普適性，還是謹(jǐn)慎些更妥當(dāng)。

       熱論3：“一女多嫁”，復(fù)星醫(yī)藥豪擲8億元拿下獨(dú)占權(quán)

       在阿茲夫定獲批的當(dāng)天晚間，復(fù)星醫(yī)藥便公告稱，控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與真實(shí)生物簽訂《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，就推進(jìn)雙方聯(lián)合開發(fā)并由復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨(dú)家商業(yè)化阿茲夫定等事宜達(dá)成戰(zhàn)略合作，合作適應(yīng)癥中就包括了新冠肺炎，合作區(qū)域則包括中國境內(nèi)（不包括港澳臺(tái)地區(qū)）以及部分海外市場(chǎng)。

       這也意味著，復(fù)星醫(yī)藥搶到了首 款國產(chǎn)新冠特 效藥在中國境內(nèi)等地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)。

       值得一提的是，從去年以來，復(fù)星醫(yī)藥就頻繁在發(fā)力新冠藥物業(yè)務(wù)。如去年7月份，復(fù)星醫(yī)藥就與開拓藥業(yè)就普克魯胺治療新冠在印度和28個(gè)非洲國家的商業(yè)化達(dá)成合作協(xié)議，共同推進(jìn)普克魯胺新冠適應(yīng)癥的緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)、推廣和銷售工作。緊接著，今年以來，復(fù)星醫(yī)藥與藥品專利池組織（MPP）簽訂了協(xié)議，即在一些中低收入國家可以仿制兩款新冠口服藥，分別是默沙東的Molnupiravir以及輝瑞的Paxlovid。

       因此，在納入阿茲夫定后，復(fù)星醫(yī)藥已“坐擁”三款新冠特 效藥，系全球唯一一家。

       有意思的是，在上述兩家公司宣布合作之前，今年4月和5月，阿茲夫定專利方真實(shí)生物分別與新華制藥與華潤雙鶴簽署協(xié)議。其中“新華制藥為其擁有的阿茲夫定等產(chǎn)品在中國及經(jīng)雙方同意的其他國家的產(chǎn)品生產(chǎn)商和經(jīng)銷商”，而華潤雙鶴和真實(shí)生物也在“產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)銷以及與經(jīng)銷直接相關(guān)的多個(gè)方面、領(lǐng)域拓展合作”。

       值得一提的是，新華制藥在6月2日公告中曾提醒，雙方只是達(dá)成初步戰(zhàn)略性合作協(xié)議，尚未簽署任何相關(guān)產(chǎn)品的具體合作協(xié)議，并且該戰(zhàn)略合作協(xié)議并無排他性，新華制藥并非真實(shí)生物的唯一合作方。

       從此次復(fù)星醫(yī)藥的大手筆支出來看，合作十分有誠意。

       據(jù)公告顯示，此次雙方合作領(lǐng)域包括新冠病毒、艾滋病治療及預(yù)防領(lǐng)域，但合作區(qū)域尚未最終確定。擬合作區(qū)域有兩個(gè)，區(qū)域1是中國境內(nèi)，不包括港澳臺(tái)地區(qū)；區(qū)域2是區(qū)域1以外的全球地區(qū)，但不包括俄羅斯、烏克蘭、巴西及其他南美洲國家和地區(qū)。

       作為開展盡調(diào)及后續(xù)合作的前提條件，復(fù)星醫(yī)藥需在協(xié)議簽署生效后的5個(gè)工作日內(nèi)向真實(shí)生物支付1億元，除非真實(shí)生物故意違約導(dǎo)致協(xié)議終止，該款項(xiàng)不退。

       就中國境內(nèi)之合作，復(fù)星醫(yī)藥應(yīng)在真實(shí)生物依約提供完整盡調(diào)資料并開放合作產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)后的10個(gè)工作日內(nèi)，完成盡調(diào)和評(píng)估。如符合預(yù)期，則再在7個(gè)工作日內(nèi)向真實(shí)生物支付3.995億元，用于合作產(chǎn)品臨床前研究和工藝、生產(chǎn)、質(zhì)量等方面的投入。

       而在尚未獲批的區(qū)域2之合作，如盡調(diào)和評(píng)估結(jié)果合適，雙方將簽訂補(bǔ)充協(xié)議，復(fù)星醫(yī)藥將再付3億元。

       另外，據(jù)復(fù)星醫(yī)藥公告顯示，由于阿茲夫定是應(yīng)急附條件批準(zhǔn)上市，藥監(jiān)局需要真實(shí)生物“繼續(xù)開展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續(xù)研究結(jié)果”。后續(xù)臨床試驗(yàn)的開展以及費(fèi)用承擔(dān)，都由復(fù)星醫(yī)藥完成。

       至于利潤分成，合作產(chǎn)品在中國境內(nèi)銷售產(chǎn)生的毛利，根據(jù)銷售渠道的不同，由復(fù)星醫(yī)藥和真實(shí)生物按照50%：50%或55%：45%的比例進(jìn)行分配。

       截至目前，復(fù)星醫(yī)藥公告披露，阿茲夫定的定價(jià)尚未完成。據(jù)首創(chuàng)證券披露，目前已上市的阿茲夫定作為艾滋病藥物售價(jià)是25.86元/mg，按新冠治療每個(gè)療程35mg計(jì)算，目前價(jià)格對(duì)應(yīng)治療費(fèi)用約為900元/療程。若國家層面的大量采購將會(huì)較大幅度降低價(jià)格，假設(shè)初期作為戰(zhàn)略儲(chǔ)備采購量為1000萬份，單個(gè)療程價(jià)格為300元，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)空間為30億元。