7月25日，按藥品特別審批程序，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。

       圖1 獲批通知

       來源：國家藥監(jiān)局

       這是中國首 個具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的口服抗新冠藥物。

       作為新冠疫情防控的最后一道防線，特 效治療藥物的最后一塊版圖終于補上。

       阿茲夫定為何脫穎而出？國產(chǎn)新冠口服藥后來者，還有希望嗎？

       阿茲夫定贏在哪兒

       阿茲夫定是一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復(fù)制。

       阿茲夫定具有廣譜抗病毒、抗癌癥作用。它在抗艾滋病毒、抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等方面都有顯著效果。

       本品最初是由河南師范大學(xué)常俊標(biāo)教授及其團隊研發(fā)得到，后由真實生物、鄭州大學(xué)、河南師范大學(xué)、河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心共同研發(fā)，真實生物擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。

       2021年7月，阿茲夫定首 個適應(yīng)癥獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為全 球首 個雙靶點抗艾滋病創(chuàng)新藥，也是我國首 款真正擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病病毒 藥物。作為艾滋病藥物，該產(chǎn)品的售價是25.86元/mg（片）。

       針對抗新型冠狀病毒適應(yīng)癥，阿茲夫定的研發(fā)脈絡(luò)如下圖：

       圖2 阿茲夫定在抗新型冠狀病毒適應(yīng)癥的研發(fā)脈絡(luò)

       2020年2月，阿茲夫定治療新冠肺炎項目立項，同年4月獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)III期臨床。

       2020年10月，?？?biāo)在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy（信號傳導(dǎo)與靶向治療）》發(fā)表了標(biāo)題為《Azvudine（FNC）：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（阿茲夫定（FNC）：一種有前途的 COVID-19 治療臨床候選藥物）》的論文，介紹了阿茲夫定治療新冠病毒肺炎的最新進展。

       該研究的初步臨床實驗的結(jié)果較為理想：

       在實驗組10例患者當(dāng)中，4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率達到90%，相較而言，常規(guī)治療組4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率僅僅10%。

       阿茲夫定治療新冠病毒的療效顯著，能顯著縮短病人的核酸轉(zhuǎn)陰時間、治療時間和住院時間。

       2022年4月16日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東教授在中國醫(yī)學(xué)發(fā)展大會上介紹了阿茲夫定在治療新冠適應(yīng)癥上的研發(fā)進展。

       從II期到III期臨床結(jié)果來看，患者口服阿茲夫定3-4天核酸轉(zhuǎn)陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院，重癥與輕癥治療效果相似。

       與瑞德西韋對比，阿茲夫定每日口服5mg，相比瑞德西韋每日注射100mg，臨床效果顯著優(yōu)于瑞德西韋。

       此外，研究發(fā)現(xiàn)，口服阿茲夫定可以在很大程度上以活性形式將藥物集中在胸腺中，在體內(nèi)有效抑制SARS-CoV-2復(fù)制，降低病毒載量，恢復(fù)胸腺，改善淋巴細胞分布，減輕炎癥和器官損傷，并快速治愈新冠患者。

       7月16日，真實生物公布阿茲夫定多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵III期臨床試驗結(jié)果：

       （1）顯著改善臨床癥狀：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達到臨床優(yōu)效結(jié)果。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%（P值<0.001），受試者臨床癥狀改善的中位時間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P值<0.001）。

       （2）抑制新冠病毒作用：阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右。

       （3）安全性方面：阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險。

       直至今日（7月25日），阿茲夫定獲批上市，用于治療新型冠狀病毒感染，率先在新冠特 效藥賽道上登頂。

       一字之差

       真實與君實的較量

       同樣針對RdRp靶點，真實生物的阿茲夫定與君實生物的VV116一直處于你追我趕，一時瑜亮的狀態(tài)。

       阿茲夫定為何能夠優(yōu)先獲批呢？

       （1）藥物安全性：阿茲夫定作為老藥新用，無顯著不良反應(yīng)，安全性方便具有天然的優(yōu)勢。

       （2）療法比較：從公開數(shù)據(jù)結(jié)果看，阿茲夫定核酸轉(zhuǎn)陰時間為3-4天，而VV116的平均轉(zhuǎn)陰時間是8.56天。略高于阿茲夫定。此外，阿茲夫定重癥與輕癥治療效果類似，對使用其它藥物無效的患者同樣有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用，與Paxlovid頭對頭的VV116未見報道該點優(yōu)勢。

       （3）使用劑量：阿茲夫定每天使用量為5mg,一個療程7天，也就是單個療程才35mg，而君實生物的VV116一個療程是36片，每片100mg，即一個療程用量為3600mg。兩者劑量相差100倍！

       （4）療程價格：兩者劑量相對巨大，如果按阿茲夫定用于艾滋病的藥物定價，治療新冠單個療程的價格最多為900元，而君實生物的VV116定價策略大概會模仿輝瑞的Paxlovid，即一個療程大概2300元，相差2.5倍。

       （5）銷售渠道：由于劑量小、安全性高，阿茲夫定更方便OTC渠道流通，也就是說老百姓可以自行在藥店購藥，存在家中備用或用于治療，從而巨量擴容阿茲夫定的市場。如果使用VV116需要使用預(yù)案，使用范圍有可能控制在醫(yī)師處方藥。便利性影響著兩者的市場推廣及規(guī)模潛力。

       從多方面信息看，阿茲夫定的優(yōu)先獲批，也就有了充分的理由。

       其他新冠藥物管線

       還有機會嗎？

       新冠病毒是單股正鏈RNA病毒，因此新冠藥物主要圍繞病毒侵入人體增殖過程中不可或缺的刺突（S）蛋白、3CL蛋白酶、RNA聚合酶三個靶點開展研究。

       中和抗體通過與新冠病毒表面刺突（S）蛋白的受體結(jié)合域結(jié)合，從而阻斷病毒與ACE2結(jié)合令病毒無法進入細胞，起到治療效果。中和抗體研發(fā)速度快，可搶先獲批上市，但易因新冠病毒表面S蛋白突變造成免疫逃逸而減弱或失去療效。

       以3CL蛋白酶抑制劑和RNA聚合酶抑制劑為代表的小分子藥靶點保守，不易受病毒變異影響，且部分產(chǎn)品口服便利、可常溫存儲運輸、成本低于中和抗體，成為醫(yī)藥企業(yè)主要研發(fā)方向，占據(jù)當(dāng)前市場主流地位。

       圖3 新冠病毒生命周期及小分子藥物作用機理

       來源：國金證券

       據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)新冠口服藥在研產(chǎn)品共計14款，其中3CL蛋白酶抑制劑8個，RNA聚合酶抑制劑4個。

       表1 部分國產(chǎn)新冠口服藥在研項目

       來源：中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會

       歷經(jīng)三年與新冠病毒的拉鋸戰(zhàn)，迄今依然沒有找到遏制疫情擴散蔓延的有效手段，依然有諸多未解之謎等待科研人員去挖掘。

       新冠疫情防控的最后的一款版圖，引發(fā)了群雄逐鹿。

       真實生物的首先問鼎，后來者還有沒有希望？

       在回答這個問題之前，我們可以比較一下美國新冠藥物的批準(zhǔn)數(shù)量。

       截止2022年7月，美國FDA批準(zhǔn)或緊急授權(quán)共計10款新冠藥物，包括小分子藥4款和抗體藥物6款。

       其中，小分子特 效藥中，包括RNA聚合酶抑制劑2個，3CL蛋白酶抑制劑1個，JAK抑制劑1個。分別是吉利德的瑞德西韋、默沙東的莫努匹韋、輝瑞的奈瑪特韋和利托那韋（PF-07321332）和禮來的巴瑞替尼。

       從模仿美國審評審批體系的角度，中國至少會在近期內(nèi)再批準(zhǔn)2-3個藥物，以保障穩(wěn)定的供應(yīng)和通過適當(dāng)競爭有效降低藥物的價格。

       另外，從我國新冠疫 苗的先例角度考慮，自2020年1月啟動后，目前我國已有20款新冠疫 苗進入臨床試驗，其中4款新冠疫 苗已在國內(nèi)獲批附條件上市，基本實現(xiàn)滅活疫 苗、重組蛋白疫 苗、腺病毒載體疫 苗、核酸疫 苗各條技術(shù)路線臨床試驗的全覆蓋。

       從靶點或技術(shù)路線互補的角度，新冠藥物在其他熱門靶點還存在顯著的機會。