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       臨床藥理學(xué)-概況

       臨床藥理學(xué)研究貫穿整個藥物研發(fā)過程，以評價藥物安全性和有效性為主要任務(wù)。介紹臨床藥理學(xué)前，很有必要介紹下臨床分期。

       通常，臨床研究被分為四個時間周期(I期-IV期)；但，分期的概念并不能為臨床試驗的分類提供足夠的根據(jù)，因為一類試驗可能發(fā)生在幾個分期中?；诖?，分期的概念實際上僅是一種描述，而不是一套要求。

       圖1.1 研發(fā)分期和研究類型間的聯(lián)系

       研究分期的概念并不意味著研究必須按照固定的順序進行，因為對于某些藥物來說，按照常規(guī)的順序進行的研發(fā)計劃是不適宜或者不必要的。例如：盡管人體藥理學(xué)研究一般是在I期進行，但在其他III期中也常進行很多此類研究，有時仍會被歸入I期研究。

       圖1.2 根據(jù)研究目的對臨床研究進行分類

       所以，臨床藥理學(xué)更多的是關(guān)聯(lián)于傳統(tǒng)的I期臨床工作，或者說研發(fā)早期的臨床試驗。值得注意的是，有時在治療作用探索在早期臨床研究階段就可以進行，此時也可以把臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容和初步的療效評估相結(jié)合。

       基于上述內(nèi)容，臨床藥理學(xué)的主要工作為：1）在可接受的安全性下，預(yù)測人體對在研新藥的最大耐受劑量；2）在全劑量范圍之內(nèi)表征劑量限制性的、跟暴露量相關(guān)的不良效應(yīng)；3）如果有合適的生物標(biāo)志物，還可以在這個范圍內(nèi)表征藥代/藥效關(guān)系；4）爭取獲得機制驗證或概念驗證的研究結(jié)果。綜上，臨床藥理學(xué)研究的核心內(nèi)容為“劑量-暴露-效應(yīng)”。

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       以始為終-申報資料對臨床藥理的要求

       創(chuàng)新藥上市申報資料中應(yīng)按照法規(guī)要求提交每一項獨立臨床藥理學(xué)研究的詳細(xì)內(nèi)容，包括研究方案（需提供歷次方案的修訂版本、修訂依據(jù)、倫理批件等）、統(tǒng)計分析計劃、研究總結(jié)報告等。在創(chuàng)新藥申報上市申報資料的臨床藥理學(xué)概述性內(nèi)容中，應(yīng)提供所有臨床藥理學(xué)研究項目的列表。

       首先，應(yīng)簡要介紹已完成的非臨床相關(guān)研究結(jié)果，以幫助闡述藥物作用機制（Mechanism of Action，MoA）、解釋人體PK、PD（包括療效和安全性）數(shù)據(jù)等，比如滲透性、血腦屏障、蛋白結(jié)合、肝 臟代謝和DDI等。

       其次，應(yīng)簡要綜述各項人體臨床藥理學(xué)研究結(jié)果，比如健康志愿者和/或患者的PK、PD和PK/PD關(guān)系的研究，以及內(nèi)在和外在因素對PK和PK/PD關(guān)系的影響等。

       再次，應(yīng)簡要闡述研究設(shè)計和數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵信息，比如研究劑量的選擇、研究人群、考察的內(nèi)在或外在因素的選擇、PD終點的選擇以及采用經(jīng)典方法或者基于模型等方法收集和分析數(shù)據(jù)用于評估PK、PD等。

       3

       臨床藥理-藥代具體工作

       根據(jù)非臨床研究結(jié)果，可對創(chuàng)新藥在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝等情況進行預(yù)測，并可用以解釋臨床研究結(jié)果。比如考察腸吸收和通過血腦屏障能力的滲透性研究、體外蛋白結(jié)合研究、肝 臟代謝和藥物相互作用研究等。

       ?單次/多次給藥劑量遞增研究

       單次給藥劑量遞增（SAD）研究和多次給藥劑量遞增（MAD）研究，通常包含安全耐受性評價和PK評價等。其中，單次/多次給藥劑量遞增PK研究是最早探索創(chuàng)新藥人體內(nèi)PK特征并關(guān)聯(lián)暴露量與藥物安全性（有時包含藥效）關(guān)系的研究，可結(jié)合在耐受性研究中開展。

       表3.1 SAD/MAD重點工作內(nèi)容

       ?患者藥代動力學(xué)研究

       患者PK研究，主要研究藥物在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的PK特征，以及患者與健康志愿者（如有）的PK差異?；颊逷K研究結(jié)果為以患者為受試者的探索性和確證性臨床研究提供設(shè)計依據(jù)?；颊逷K研究有時是獨立研究，有時嵌套在評估患者療效和安全性的探索性和確證性臨床研究中。

       表3.2 患者藥代動力學(xué)研究/研究時機

       ?物質(zhì)平衡研究

       物質(zhì)平衡研究，是考察創(chuàng)新藥在人體內(nèi)的吸收、代謝和排泄特征，以闡明原型藥及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)代謝/消除的途徑和時間過程等問題，其對全面認(rèn)知創(chuàng)新藥的臨床用藥安全有效性結(jié)果具有重要意義。物質(zhì)平衡研究結(jié)果對藥物相互作用研究和探索性/確證性臨床研究設(shè)計具有重要參考作用，對肝/腎功能不全人群研究的必要性提供依據(jù)。

       PS：建議關(guān)注在人體物質(zhì)平衡研究中發(fā)現(xiàn)的未在動物實驗中觀察到的新代謝產(chǎn)物和與其他物種體內(nèi)不成比例的高濃度的代謝產(chǎn)物。物質(zhì)平衡研究可以采用放 射 性同位素示蹤法或其他合適的方法開展。

       表3.3 物質(zhì)平衡研究/研究時機

       ?食物影響研究

       食物影響，研究考察的是與不進餐相比，受試者進餐后創(chuàng)新藥體內(nèi)暴露的變化，以及不同類型的飲食對暴露的影響。食物影響研究結(jié)果可用以支持后續(xù)臨床研究中受試者服藥和飲食類型或時間的設(shè)計安排，并最終用以指導(dǎo)撰寫說明書。

       PS：食物引起的暴露的變化最終能否對臨床用藥帶來明顯影響，需結(jié)合臨床研究的安全有效性結(jié)果以及暴露-效應(yīng)關(guān)系分析進行綜合評價。當(dāng)食物引起的暴露水平的變化對臨床用藥有明顯影響時，需要在說明書中明確患者服藥時是否可以同時飲食或者服藥和飲食之間的時間窗。如擬上市制劑與臨床研究所用制劑不同，建議關(guān)注擬上市制劑的食物影響問題。

       表3.4 食物影響研究/研究時機

       ?藥物相互作用研究

       對創(chuàng)新藥確定的和可能的產(chǎn)生藥物相互作用的因素如代謝酶、轉(zhuǎn)運體等開展臨床藥物相互作用（DDI）研究，研究結(jié)果將指導(dǎo)后續(xù)臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)、聯(lián)合用藥、劑量調(diào)整等設(shè)計問題，并將作為說明書中相關(guān)內(nèi)容的撰寫依據(jù)。

       表3.5 藥物相互研究/研究時機

       ?肝/腎功能不全患者PK研究

       擬開發(fā)適應(yīng)癥人群包含肝 臟和/或腎 臟功能不全患者時應(yīng)考慮開展相關(guān)患者人群的PK研究。建議在創(chuàng)新藥臨床研發(fā)過程中評估肝/腎功能不全對藥物PK的影響，以使肝/腎功能不全患者可以考慮被納入后續(xù)臨床研究中。肝 臟和腎 臟作為兩大最重要的藥物代謝和排泄途徑，對多數(shù)創(chuàng)新藥物尤其是化學(xué)藥物的PK都可能產(chǎn)生有臨床意義的影響。肝功能或腎功能不全的患者對一些創(chuàng)新藥體內(nèi)暴露量可能有一定程度的影響，從而可能影響臨床用藥安全有效性。

       表3.6 肝/腎功能不全患者PK研究/研究時機

       ?生物利用度和生物等效性研究

       在創(chuàng)新藥臨床研究早期階段，可能通過相對生物利用度研究考察不同的處方、工藝、劑型、規(guī)格、給藥途徑等情況下的暴露量和吸收速率的相似性情況，或結(jié)合創(chuàng)新藥理化性質(zhì)和擬開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥特點等，不斷完善創(chuàng)新藥制劑的處方和工藝，為創(chuàng)新藥后續(xù)開發(fā)提供依據(jù)。有時需考慮開展絕 對生物利用度研究。比如創(chuàng)新藥同時開發(fā)靜脈和非靜脈給藥劑型時，此時可通過絕 對生物利用度研究獲得非靜脈給藥途徑的絕 對吸收百分?jǐn)?shù)。創(chuàng)新藥關(guān)鍵臨床研究前甚至上市前（完成關(guān)鍵臨床研究后）改變劑型、改變生產(chǎn)場地或放大生產(chǎn)批量等情況時，需按照相關(guān)指導(dǎo)原則要求，充分評估其對制劑性能的影響，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果開展研究，必要時需開展生物等效性研究，以支持與此前完成臨床研究數(shù)據(jù)的可橋接性。具體要求建議參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

       表3.7 生物利用度和生物等效性研究/研究時機

       ?兒科人群研究

       除非擬上市適應(yīng)癥或人群確定不包含兒科患者人群，其他情況通常需在批準(zhǔn)兒科人群用藥前開展兒科人群研究。研究結(jié)果用以指導(dǎo)兒科人群用藥方案的制定。兒童的生長發(fā)育和疾病狀態(tài)等因素可能會不同程度影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，導(dǎo)致兒童和成人之間、不同年齡段患兒之間的暴露量以及臨床的獲益和風(fēng)險均可能不同。因此，在考慮到目標(biāo)適應(yīng)癥人群年齡的基礎(chǔ)上，如必須開展兒科人群研究，應(yīng)優(yōu)先在較大年齡段的患兒中開展兒科人群PK研究。兒科人群研究建議參考兒科藥物研發(fā)的相關(guān)法規(guī)文件和技術(shù)要求。

       4

       臨床藥理-藥效具體工作

       對于臨床藥理學(xué)相關(guān)的藥效學(xué)工作內(nèi)容，先介紹下表征藥物效應(yīng)的指標(biāo)，重點包括生物標(biāo)志物、替代終點、臨床終點，等。

       表4.1 藥效指標(biāo)具體介紹

       基于上述藥效指標(biāo)，隨著體內(nèi)研究數(shù)據(jù)的積累，體外藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)的權(quán)重通常逐漸降低，但是對于某些適應(yīng)癥，體外藥效學(xué)研究對后期臨床研究的意義非常重大。有些特殊情況下無法開展人體研究，體外藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)可以作為PK/PD分析的支持性證據(jù)。PS：藥效動力學(xué)、QT/QTc間期延長、暴露-效應(yīng)相關(guān)工作如下表所示。

       表4.2 藥效研究相關(guān)的重點項目&內(nèi)容

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       臨床藥理-藥效具體工作

       從2個方面對上述內(nèi)容進行總結(jié)。1）從研究體系理解來說，臨床藥理學(xué)是“劑量-暴露-效應(yīng)”綜合信息的研究過程；SAD/MAD試驗即需要開展收集和檢測藥物有效性和安全性相關(guān)指標(biāo)的工作；藥效學(xué)指標(biāo)選取時，應(yīng)關(guān)注所選取指標(biāo)與臨床終點的相關(guān)性情況，相關(guān)性越強，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果越可靠，也越有利于后續(xù)臨床研究尤其是關(guān)鍵臨床研究的開展。2）從具體工作融合來說，上述內(nèi)容為臨床藥理學(xué)的框架式內(nèi)容，如想真正對其有質(zhì)的理解，還得需要在具體的項目中進行鍛煉，參加每次的項目討論，對每個參數(shù)進行研究，認(rèn)真撰寫申報資料的每句話，并在DSUR中不停的完善研發(fā)思路和內(nèi)容?；诖耍呐囵B(yǎng)臨床藥理學(xué)在臨床試驗過程中的具體開展內(nèi)容和實施時機。