背景
心血管疾病（CVD）的全球發(fā)病率和致死率常年居高不下，約占全球死亡人數(shù)的三分之一，且在肥胖、血脂異常、II型糖尿病、高血壓等代謝類危險因素的作用下，已成為公共衛(wèi)生及家庭生活的巨大挑戰(zhàn)和沉重負(fù)擔(dān)。
其中動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）受到人們的關(guān)注尤甚，ASCVD臨床表現(xiàn)的缺血性心臟病和腦卒中是導(dǎo)致死亡的主要原因，占心血管疾病病例死亡的84.9%。預(yù)計到2030年，CVD患者的 年死亡人數(shù) 將增加到近2400萬，ASCVD患者經(jīng)歷的心?；蜃渲信c血漿中的高膽固醇含量密不可分。
高膽固醇與心血管事件風(fēng)險增加的相關(guān)性主要與低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)有關(guān)，LDL由極低密度脂蛋白顆粒（VLDL）轉(zhuǎn)化而來，LDL攜帶膽固醇形成LDL-C轉(zhuǎn)運到外周組織，也包括功能失調(diào)的內(nèi)皮下方的血管壁，在血管壁下的空間氧化應(yīng)激，促使LDL氧化成ox-LDL，后者激活巨噬細(xì)胞的炎性小體（NLRP3）來增強血管炎癥和ASCVD。
他汀類藥物(如立普妥)是旨在阻斷膽固醇合成的臨床一線療法 ，作為膽固醇合成限速酶——3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，他汀類藥物可以強效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）。但這種療法對于成人原發(fā)性高膽固醇血癥 （雜合子家族HeFH、非雜合子家族HoFH）以及對他汀類藥物不耐受的患者來說并不合適，這類患者通常需要額外的降脂藥物來達(dá)到LDL-C目標(biāo)值。
PART.
02
PCSK9的發(fā)現(xiàn)
因此，當(dāng)2003年Catherine Boileau領(lǐng)導(dǎo)的法國團(tuán)隊和Nabil G Seidah領(lǐng)導(dǎo)的加拿大團(tuán)隊共同合作揭示了人類前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）編碼常染色體顯性家族性高膽固醇血癥 (FH3) 的第三個基因，并且獨立于 LDLR（低密度脂蛋白受體） 和載脂蛋白B( APOB ) 基因?qū)?LDL-C進(jìn)行調(diào)節(jié)后，PCSK9有三個結(jié)合域：
Prodomain (aa 31-152)；
催化域 (aa 153-421)；
鉸鏈-CHRD域 (aa 422-692) 。
PCSK9和LDLR主要分別通過它們的催化結(jié)構(gòu)域和EGF-A結(jié)構(gòu)域相互作用，而PCSK9的 CHRD是觸發(fā)LDLR降解所必需的，這引發(fā)了國內(nèi)外藥企對PCSK9抑制劑的研發(fā)熱潮：Monogenic Pharmaceuticals、 AFFiRiS、 AstraZeneca、 Betagenon、 Merck、 Pfizer及國內(nèi)企業(yè)信達(dá)、柯菲平、恒瑞、君實、信立泰、瑞博生物等均在該領(lǐng)域進(jìn)行布局。
PART.
03
現(xiàn)有的PCSK9抑制劑藥物
PCSK9抑制劑降低循環(huán)LDL-C水平主要通過兩種機制：
1.破壞PCSK9與LDLR的復(fù)合物的形成；
2.直接抑制PCSK9的合成。
單克隆抗體或模擬抗體蛋白物均是通過直接抑制PCSK9和LDLR的結(jié)合來清除LDL-C，目前單抗類藥物仍是PCSK9抑制劑的主場，除了國內(nèi)已上市的Praluent（阿利西尤單抗）和Repatha（依洛尤單抗），在研的還有信達(dá)的Tafolecimab、君實的昂戈瑞西、恒瑞的SHR-120、信立泰的SAL003、天士力的B1655等等。
小分子肽類藥物可以作用于PCSK9蛋白催化部位，使其變構(gòu)進(jìn)而也影響PCSK9和LDLR的結(jié)合，默沙東（MSD）開發(fā)的MK-0616——一款口服小分子PCSK9抑制劑，就是這樣一種可通過消化道吸收合成的小分子環(huán)狀肽類，目前仍在I期臨床研究中。
在另一種機制——抑制PCSK9的合成中，阿斯利康和Ionis合作的AZD8233是一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細(xì)胞內(nèi)PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。同樣的小干擾RNA（siRNA）也通過基因沉默作用來抑制PCSK9合成。
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04
Leqvio
基于siRNA機制的PCSK9抑制劑
諾華的降脂藥物——Inclisiran，商品名（Leqvio）于2020年9月通過歐盟審批上市并于2021年12月13日通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審批，成為全球首 個以RNAi療法降膽固醇（LDL-C）的注射類創(chuàng)新藥，也是全球上市的PCSK9抑制劑三款藥物之一。
Leqvio進(jìn)入肝細(xì)胞后，與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合，并在反義鏈的介導(dǎo)下與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過干擾了表達(dá)與互補的核苷酸序列的特定基因的轉(zhuǎn)錄后降低PCSK9的mRNA水平，阻止肝 臟中PCSK9蛋白的表達(dá)，從而減少LDLR-PCSK9復(fù)合物被胞吞后LDLR在溶酶體中的降解，通過增加循環(huán)中的LDLR數(shù)量來增強肝 臟從血液中清除LDL-C的能力，實現(xiàn)了降低LDL-C水平的目標(biāo)。
在雙盲、隨機、安慰劑對照、為期18個月（540天）的III期臨床試驗中，主要涵蓋了Leqvio治療3655名雜合子型家族性高膽固醇血癥患者(ORION-9)、以及在接受他汀治療后仍需額外降低LDL-C的動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者(ORION-10)和ASCVD或ACSVD等危癥患者 (ORION-11)的結(jié)果。
研究的主要終點是LDL-C從基線至第510天的百分比變化，以及LDL-C從第90天（基線）至最長第540天的基于時間調(diào)整的百分比變化。所有三項研究均達(dá)到主要終點。同時，也評估了藥物在540天內(nèi) 的安全性。與安慰劑相比 ，接受Leqvio治療的CeVD患者的LDL-C從基線至第510天平均降低了55.2%（P<0.0001）。
PART.
05
一年兩針的Leqvio
將使PCSK9抑制劑的賽道更加擁擠？
2021年，Leqvio的銷售收入就達(dá)1200萬美元（如圖2），Leqvio的初表現(xiàn)與已上市的賽諾菲/再生元的Praluent和安進(jìn)的Repatha相比也十分亮眼，這有可能是因為Leqvio的患者依從性更佳：
在初始治療后3個月使用第二針，之后每年兩針即可控制低密度脂蛋白膽固醇保持在50-60%之間；
而Praluent和Repatha均需每月注射兩次。
GlobalData分析師曾預(yù)測，到2027年Leqvio可能會因其治療便利性使諾華獲得25億美元的收益，超過Praluent和Repatha到2027年的預(yù)計銷售額。
目前，Leqvio仍在進(jìn)行一項測試心血管治療的試驗，預(yù)計2026年完成，Leqvio是否能獲得美國FDA心血管適應(yīng)癥的批準(zhǔn)將是我們繼續(xù)關(guān)注的重點。
結(jié)語
已經(jīng)實施藥品帶量集采的他汀類藥物對于降膽固醇可以說是性價比最高的治療藥物，對于家族性高膽固醇血癥、確診心血管疾病或他汀類藥物不耐受的成人患者，PCSK9抑制劑單用或與他汀類藥物的聯(lián)用仍然存在一定的競爭力。
單抗類藥物的研發(fā)成本是其定價高昂的主要原因，勢必會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；口服類PCSK9抑制劑患者依從性最 佳，但其研發(fā)過程還有很長一段路要走，畢竟口服制劑的低生物利用度仍是一個繞不開的問題，而且其生產(chǎn)成本也會高于注射劑。
高昂的藥物定價、劑型選擇和生物利用度這些現(xiàn)狀問題對于PCSK9抑制劑的發(fā)展都是各大藥企面臨的共同挑戰(zhàn)。
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