近日據(jù)財聯(lián)社報道，根據(jù)美國疾控中心（CDC）公布的數(shù)據(jù)，截至6月的最后一周，新冠病毒奧密克戎BA.5亞型變體已占到所有新冠肺炎病例的一半以上，占比較前一周上升了10個百分點，成為美國的主要致病毒株。

       國內(nèi)安徽、陜西等多省份疫情反復，國內(nèi)疫情防控形式依然嚴峻，新冠口服藥物有望成為補齊抗疫最后一塊拼圖。

       雖然默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）在國外已經(jīng)獲批上市，且Paxlovid在今年2月11日由國家藥監(jiān)局附條件批準在國內(nèi)上市，但是考慮到中國龐大的人口基數(shù)，中國仍然需要一款國產(chǎn)新冠口服藥物，誰又有可能成為第一款上市的國產(chǎn)新冠口服藥物呢？

       他山之石——已上市新冠藥物

       目前在美國上市的新冠小分子特 效藥物主要以RdRp 和 3CL 靶點為主，其中包括：輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）和吉利德的瑞德西韋（Remdesivir，注射）。

       Paxlovid 是由輝瑞研發(fā)的用于治療輕中度新冠患者的口服新冠小分子藥物，由兩種藥物組成，一是奈瑪特韋片為3CL蛋白酶抑制劑，阻止病毒復制，另一種是利托那韋片，可以減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長時間的活性。該藥3期結(jié)果顯示發(fā)病3天內(nèi)接受治療，治療28天，可使住院/死亡率下降89%；發(fā)病5天內(nèi)，治療28天可使住院/死亡率下降87.3%。該藥于2021年12月在美國和歐盟獲批EUA，并于2022年2月在中國獲批上市。

       Paxlovid的神話卻沒能一直延續(xù)下去，在4月29日，輝瑞發(fā)布新聞稿，公布了新冠口服藥Paxlovid用于暴露后預防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結(jié)果，未達到降低通過家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風險的主要研究終點，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受Paxlovid 5天和10天治療的成人感染風險分別降低了32%和37%，無統(tǒng)計學意義。

       6月15日，輝瑞在官網(wǎng)發(fā)布公告Paxlovid針對未接種疫 苗的成年人以及具有一種或多種進展為重癥風險因素的已接種疫 苗成年人的II/III期臨床研究（EPIC-SR）失敗，未達到所有癥狀連續(xù)4天持續(xù)化解的主要終點，關鍵次要終點：住院或者死亡相對風險降低了70%（治療組：3/428;安慰劑組：10/426）,次要終點不具有統(tǒng)計學意義。輝瑞為Paxlovid拓展適應癥的努力，均已失敗告終。

       值得注意的是國內(nèi)眾多藥企在新冠藥物開發(fā)上奔向也是3CL蛋白酶抑制劑路線，例如君實的VV993，能否成功還需要更多數(shù)據(jù)支持。

       Molnupiravir

       Molnupiravir 的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，病毒的RdRp會錯誤的使用NHC-三磷酸，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作為催化底物。NHC會使病毒RNA復制摻入大量A和G，從而導致RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。同時NHC可以與RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對，具有廣譜抗RNA病毒的活性。

       2021年10月，默沙東公布了Molnupiravir的3期臨床中期結(jié)果，非住院患者住院和死亡風險降低了50%。然而11月公布的針對所有受試者（n=1433）的數(shù)據(jù)顯示，就該藥的有效性大幅降低，住院和死亡風險僅降低了30%。美國FDA抗菌藥物咨詢委員會對Molnupiravir的EUA申請以13票贊成，10票反對的結(jié)果給予積極支持。

       2021年11月，Molnupiravir在英國上市，成為全球首 個 上市的口服新冠小分子藥物。2021年12月，該藥也在美國和日本獲批EUA。默沙東中國總裁田安娜近日表示，新冠藥物Molnupiravir在華已遞交上市申請，目前已經(jīng)完成了CDE要求的滾動遞交正在等待進一步的反饋。

       Remdesivir

       Remdesivir是吉利德原研開發(fā)的RdRp抑制劑（靜脈注射給藥）用于抗埃博拉藥物。

       2020年5月7日，日本批準了Remdesivir作為日本首 款新冠治療藥物用于重癥住院患者。10月8日，吉利德公布了Remdesivir的三期臨床數(shù)據(jù)：接受Remdesivir治療的住院患者平均恢復時間快了5天（主要終點是至第29天的臨床恢復時間）；接受Remdesivir治療時需要低流量氧氣的患者在第15天的死亡率降低了72%，第29天的死亡率降低了70%（次要終點是死亡率）。2020年10月22日，F(xiàn)DA批準了Remdesivir用于治療新冠住院患者，成為美國首 個正式獲批的新冠治療藥物。

       2021年9月23日，吉利德公布了一項招募了562名新冠高危患者的全球3期雙盲對照試驗，結(jié)果顯示在發(fā)病早期注射Remdesivir能夠降低該人群住院率達87%。同年12月21日，歐盟委員會（EC）已批準Remdesivir擴大適應癥：納入不需要補氧、有發(fā)展為重癥危險的成年新冠患者。此前，歐盟附條件批準其用于治療需要補氧、伴有新冠肺炎的成人和青少年（年齡≥12 歲，體重≥40 公斤）患者。2022年1月，F(xiàn)DA也批準擴大適應癥至治療有進展為重癥高風險因素的輕中度非住院患者。

       從Remdesivir的結(jié)構分析，用于新冠治療療效會受到一定的影響：首先其磷脂酰胺前藥設計需要進入細胞后代謝轉(zhuǎn)化為活性三磷酸形式，不同細胞代謝轉(zhuǎn)化能力不一樣，肝細胞（可實現(xiàn)肝靶向性）、外周血單核細胞、巨噬細胞等轉(zhuǎn)化能力都很強，但是COVID-19的靶向細胞——呼吸相關的細胞，代謝轉(zhuǎn)化的能力不強；其次是Remdesivir靜脈注射后，在血漿中轉(zhuǎn)化為GS-441524，該結(jié)構進入細胞較慢，進入細胞轉(zhuǎn)化為單磷酸更慢。

       所以，目前國內(nèi)外有多個Remdesivir的衍生化合物正在臨床試驗中，其中君實生物的VV116就是由Remdesivir改造而來。

       S-217622

       除了已上市的新冠小分子特 效藥物，鹽野義的S-217622也備受關注。

       7月4日，日本制藥巨頭鹽野義制藥宣布，研發(fā)中的新型冠狀病毒感染治療藥已經(jīng)向中國監(jiān)管當局提交了申批所需的臨床試驗數(shù)據(jù)，今后將與當局進行協(xié)商并正式提出藥物審批申請。

       S-217622是北海道大學和鹽野義聯(lián)合開發(fā)的一款口服3CL蛋白酶抑制劑，其作用機制與輝瑞獲得批準的COVID-19藥物Paxlovid相同。S-217622通過選擇性地抑制3CL蛋白酶，從而達到抑制SARS-COV-2增殖的效果。體外研究半衰期為10-30小時，無需利托那韋聯(lián)用也能發(fā)揮效用，理論上在安全性和患者依從性更好。

       2022年4月27日，鹽野義在ECCMID 大會上公布了其新冠口服藥治療輕中癥或無癥狀/輕癥狀患者的IIb期臨床數(shù)據(jù)，該研究在日本和韓國的428名患者中進行，與安慰劑相比，在治療的第四天病毒滴度陽性患者比例減少了約90%；同時S-217622將傳染性病毒的脫落時間縮短了1-2天，并在第2、4、6和9天顯示病毒RNA顯著減少，且治療組之間沒有顯著差異。

       2022年2月25日，鹽野義基于 IIb 期臨床試驗數(shù)據(jù)向日本厚生勞動省申請生產(chǎn)銷售許可，但是在6月22日該藥物未獲得厚生勞動省委員會批準。

       如今，S-217622又在中國提交上市申請，或許也不會那么順利。

       立于Remdesivir肩膀之上，

       VV116會成為國產(chǎn)之光嗎？

       雖然全球已有多款新冠口服治療藥物上市，但每一種都有其缺點：Paxlovid對服用某些藥物的人會造成嚴重的藥物相互作用；莫那匹拉韋的作用機制可能會產(chǎn)生基因突變；瑞德西韋必須靜脈注射，這阻礙了藥物的可及性。

       且這些產(chǎn)品都來自國外制藥企業(yè)，中國仍然需要開發(fā)一款擁有自主知識產(chǎn)權的新冠治療藥物。

       目前來看，君實生物的VV116極具競爭力，有望成為首 款國產(chǎn)抗新冠病毒口服藥物。

       VV116君實生物和旺山旺水聯(lián)合研發(fā)的抗新冠口服小分子藥物，它的分子結(jié)構主要是由沈敬山教授團隊研究發(fā)現(xiàn)。

       VV116 的作用原理與Remdesivir類似，是一種以 RdRp為靶點的抗病毒 藥物。VV116在Remdesivir的基礎上，前藥設計改為全酯化設計，然后堿基部分將氫換為氘，這種前藥設計主要是為了口服給藥將分子遞送進入循環(huán)，然后在血漿里轉(zhuǎn)化為116-N1（母體核苷）進入細胞。116-N1 的 EC50約 0.39 ± 0.08 μM，也具有高效的抗病毒效果，但水溶性和脂溶性較低，口服生物利用度較低。因此 116-N1 不適合作為最終的藥物結(jié)構，還需要將它設計為前藥。116-N1 全酯化后得到了分子 X6，由于 X6 難以晶體化，所以在進一步篩選 X6 的各種鹽后，得到了 X6 氫溴酸鹽作為最終的藥物結(jié)構，也就是 VV116。

       Remdesivir的安全性顧慮主要在于其肝毒性, 在Remdesivir臨床 I 期試驗中，一級或二級谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的發(fā)生概率約 45%。

       VV116完成了總計三個在中國的I期臨床試驗（NCT05227768、NCT05201690、NCT05221138）。結(jié)果顯示，VV116的SAD、MAD、FE 三項實驗中均沒有出現(xiàn)嚴重不良反應（SAE）、也沒有三級或以上不良反應、或是導致用藥終止或暫停的情況。所有不良反應均在無治療或干預措施的情況下自行緩解。

       今年5月下旬，君實生物公布了VV116與輝瑞Paxlovid的一項頭對頭臨床試驗已達終點。

       這項研究是一項針對輕中度新冠患者的多中心、單盲、對照臨床 III 期實驗（NCT05341609），旨在評價 VV116 對比輝瑞的新冠口服藥 Paxlovid在有效性及安全性上的表現(xiàn)。在與CDE的持續(xù)溝通后，確定主要臨床終點為“至持續(xù)臨床恢復的時間”，次要終點包括“28天內(nèi)進展為重癥/危重癥或全因死亡的比例”。

       該研究實際入組 822 例患者，臨床研究結(jié)果顯示，VV116用于輕中度COVID-19伴有進展為重度包括死亡的高風險患者早期治療達到方案預設的主要終點。VV116組中位至持續(xù)臨床恢復時間更短，達到統(tǒng)計學優(yōu)效，為該療法可加速COVID-19癥狀緩解提供了有力的證據(jù)。

       在次要有效性終點方面，VV116組和Paxlovid組均未發(fā)生COVID-19疾病進展及死亡。同時研究結(jié)果也顯示兩組至持續(xù)臨床癥狀消失時間，以及至首次SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間相似，相比于Paxlovid，VV116組有統(tǒng)計學優(yōu)效趨勢。

       雖然完整的數(shù)據(jù)尚未披露，公司表示試驗結(jié)果顯示VV116在加速新冠肺炎患者的康復方面比輝瑞的Paxlovid更為有效。

       其他新冠藥物管線緊隨其后

       國產(chǎn)新冠治療藥物，除了VV116，還有真實生物的阿茲夫定等多款在研潛力新藥。

       阿茲夫定是真實生物擁有自主知識產(chǎn)權的廣譜抗病毒 藥物，為逆轉(zhuǎn)錄酶與輔助蛋白 Vif 雙靶點抑制劑。中國醫(yī)學科學院提出了 A+B 方案，即阿茲夫定與可利霉素的組合，可利霉素是一個已批準上市的藥，目前在美國開展針對新冠治療的三期臨床。阿茲夫定在中國，俄羅斯&巴西 III 期臨床已結(jié)束，該治療方案也是非常值得期待。

       此外，開拓藥業(yè)的普克魯胺(多個發(fā)展中國家 EUA，美國 III 期臨床試驗未達到終點)和先聲藥業(yè)的SIM0417( II/III 期臨床)也蓄勢待發(fā)。

       新冠疫情進入第三年，抗爭仍在繼續(xù)。

       隨著新冠病毒的不斷變異和進化，疫情特點發(fā)生了轉(zhuǎn)變，雖然致死率下降，但是傳染性大大增強，老年人、基礎疾病患者等免疫力較低的人群生命健康仍然受到嚴重威脅。

       相較于疫 苗、中和抗體的注射給藥方式，口服藥物給藥更簡便，占用的醫(yī)療資源大大減少，將避免醫(yī)療資源擠兌。新冠疫 苗的成功研發(fā)已證明科學家們的研發(fā)實力，新冠口服藥的研發(fā)同樣體現(xiàn)出中國科學家發(fā)現(xiàn)機會并把握機會的能力，相信不久的將來中國將擁有一款真正的國產(chǎn)新冠口服藥。