在真核生物中，DNA會纏繞在組蛋白上形成核小體，經(jīng)高度壓縮形成染色質(zhì)。這一形式一方面保證了基因組的穩(wěn)定性，另一方面阻礙了諸如遺傳信息的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)等生命活動。因此，染色質(zhì)的動態(tài)調(diào)控對于生物具有重要作用。
在調(diào)控過程中，染色質(zhì)重塑SNF2-家族馬達蛋白非常關(guān)鍵，它們能利用ATP的能量來滑動、彈出、交換或解聚核小體。其中，BAF和PBAF是哺乳動物SWI/SNF家族的染色質(zhì)重塑復(fù)合物, 它們能調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達，廣泛參與動物細胞的發(fā)育分化過程。
近些年來，隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)BAF/PBAF復(fù)合物的突變與超過20%的癌癥，及多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷有關(guān)。而且BAF/PBAF被認為是治療癌癥等重大人類疾病的潛在藥物靶點，因此解析PBAF復(fù)合物的組裝方式，識別核小體的機制成為了研究的關(guān)鍵點。
4月27日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心/清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心陳柱成教授研究團隊在《自然》發(fā)表的論文為眾多與人類疾病相關(guān)突變的致病機理提供了理論框架。
最新研究報道了人源染色質(zhì)重塑復(fù)合物PBAF在活性狀態(tài)下結(jié)合核小體的結(jié)構(gòu)，揭示了由12個亞基組成的PBAF復(fù)合物的組裝方式，識別核小體的機制。研究團隊通過體外重組的方法獲得了高質(zhì)量的PBAF復(fù)合物，利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)，解析了PBAF結(jié)合核小體的高分辨結(jié)構(gòu)。
據(jù)新研究，PBAF復(fù)合物的12個亞基根據(jù)功能不同，可以分成3個模塊：發(fā)揮催化活性的motor模塊，具有調(diào)控功能的ARP模塊，以及發(fā)揮染色質(zhì)靶向功能的SRM模塊。
其中，PBAF的9個輔助亞基穿梭交織在一起，形成一個三葉片狀的SRM模塊。這些葉片根據(jù)其主要生物學(xué)功能，被命名為：核小體結(jié)合葉片（NBL），組蛋白尾巴結(jié)合葉片（HBL）和DNA結(jié)合葉片（DBL）。
▲ PBAF染色質(zhì)重塑復(fù)合物結(jié)合核小體的結(jié)構(gòu)和疾病相關(guān)突變（圖片來源：參考資料[1]）
與BAF相比，HBL是PBAF特有的結(jié)構(gòu)，包含特異亞基—PBRM1、PHF10和BRD7。這些亞基組織在一起，擁有11個結(jié)合組蛋白尾巴的結(jié)構(gòu)域。研究人員認為這相當于一個超級組蛋白識別亞模塊，有利于PBAF復(fù)合物在機體中更高效地感知染色質(zhì)信號，發(fā)揮染色質(zhì)重塑功能。
此外，新研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合物中馬達亞基SMARCA4處于活性狀態(tài)。在此結(jié)構(gòu)中，與疾病相關(guān)的突變主要位于高度保守的ATP結(jié)合口袋周圍，和新形成的Brace-helix界面。多個與癌癥相關(guān)的SMARCA4高頻突變熱點就位于新形成的Brace-helix界面。而且，多個與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷相關(guān)，發(fā)生在旁系同源蛋白SMARCA2的突變也發(fā)生在這個界面。
研究團隊通過生化實驗證實，這些位點的突變會顯著降低染色質(zhì)重塑活性，這提示某些疾病狀態(tài)下BAF/PBAF復(fù)合物功能喪失可能出現(xiàn)了哪些問題。
新研究不僅闡明了PBAF復(fù)合物組裝、核小體識別和染色質(zhì)重塑機制，而且為理解BAF/PBAF相關(guān)突變的致病機理提供了理論基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)有利于在染色質(zhì)水平理解染色質(zhì)重塑機制，也將在未來推動相關(guān)疾病靶向藥物的研發(fā)。
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