創(chuàng)新藥的開發(fā)，需要多學(xué)科的并肩作戰(zhàn)，需要經(jīng)驗(yàn)與創(chuàng)新的融會(huì)貫通，在這一過程中，如若能得到藥審中心審評(píng)老師的指導(dǎo)，無疑為雪中送炭。但，無論是從公平公正的角度考慮，還是從更好的推進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng)新的角度出發(fā)，都需要對(duì)有限的審評(píng)資源進(jìn)行合理的使用?；诖?，國(guó)家藥審中心在數(shù)十年的工作中，已建立了適合當(dāng)下的溝通模式；現(xiàn)，筆者根據(jù)自身項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)及對(duì)政策的學(xué)習(xí)，在此總結(jié)下申辦方在藥物開發(fā)的過程中，可以通過何種方式與CDE進(jìn)行溝通，并希望能使更多的從業(yè)者從中有所獲益。

       01

       國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥“審評(píng)-溝通”歷史經(jīng)驗(yàn)

       2009年，監(jiān)管部門發(fā)布《特殊審批品種溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則》，細(xì)化了對(duì)特殊審批品種溝通交流的提出程序、資料準(zhǔn)備、溝通時(shí)限、會(huì)議紀(jì)要等要求。

       2012年，監(jiān)管部門發(fā)布《藥品審評(píng)中心與注冊(cè)申請(qǐng)人溝通會(huì)議管理規(guī)范（試行）》，對(duì)藥審中心與申請(qǐng)人的溝通會(huì)議進(jìn)行定義，明確召開溝通會(huì)議的適用情形、會(huì)議程序和要求等。

       2013年，監(jiān)管部門發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見》，建立網(wǎng)絡(luò)電子溝通平臺(tái)，建立預(yù)約式交流機(jī)制，確保新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)與技術(shù)審評(píng)部門及時(shí)溝通，溝通成果書面記錄。

       2015年，監(jiān)管部門發(fā)布《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》，指出加強(qiáng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前及過程中審評(píng)人員與申請(qǐng)人的溝通交流，及時(shí)解決注冊(cè)申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)過程中的問題。藥審中心與申請(qǐng)人當(dāng)面溝通，應(yīng)當(dāng)場(chǎng)形成會(huì)議紀(jì)要列明議定事項(xiàng)。

       2016年，監(jiān)管部門發(fā)布了《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（試行）》。

       2018年，監(jiān)管部門發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》和《關(guān)于發(fā)布藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法的公告》。

       2020年，監(jiān)管部門發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》，當(dāng)前以該管理辦法為溝通交流的主要政策文件。

圖1.1 CDE發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》

       02

       美國(guó)新藥“審評(píng)-溝通”模式

       美國(guó)對(duì)于創(chuàng)新藥在審評(píng)過程中的溝通方式，可從21 CFR IND部分sec.312.47中體現(xiàn)。2017年，F(xiàn)DA內(nèi)部CDER和CBER聯(lián)合發(fā)布了藥物研發(fā)期間IND申辦者與FDA溝通交流的最 佳實(shí)踐指南，詳細(xì)介紹了溝通交流的理念、溝通的范圍、尋求建議的類型等。

       藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段會(huì)議主要包括IND前、I期臨床結(jié)束（EOP1）、Ⅱ期臨床結(jié)束（EOP2）和NDA前會(huì)議。

       ? IND前

       重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容：理解藥物的作用機(jī)制、可能的研究設(shè)計(jì)、藥物早期開發(fā)；尤其是全新藥物、全新機(jī)制、計(jì)劃走505（b）（2）途徑，以及有著特殊研發(fā)過程的藥物等；當(dāng)然，任何IND的申辦方都可以申請(qǐng)IND前會(huì)議。

       ? EOP1

       重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容：現(xiàn)有數(shù)據(jù)如何利于Ⅱ期臨床對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的審評(píng)，同時(shí)討論藥物研發(fā)計(jì)劃相關(guān)內(nèi)容；FDA尤其鼓勵(lì)治療危及生命和嚴(yán)重虛弱性疾病的藥物申請(qǐng)EOP1會(huì)議，特別是基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)或可能適合加速批準(zhǔn)情況的。

       ? EOP2

       重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容：現(xiàn)有數(shù)據(jù)如何闡明藥物是否足夠安全、研究是否充分，如何充分指導(dǎo)Ⅲ期臨床研發(fā)計(jì)劃方案和設(shè)計(jì)的科學(xué)性；尤其鼓勵(lì)申辦方為新分子實(shí)體或已上市藥物的重大新用途申請(qǐng)召開EOP2會(huì)議；同樣，任何申辦方都可以申請(qǐng)EOP2會(huì)議。

       ? NDA前

       重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容：促進(jìn)FDA審評(píng)人員了解計(jì)劃申報(bào)上市申請(qǐng)的格式和內(nèi)容，旨在揭示重大問題、確定藥物安全性和有效性的研究、討論兒科試驗(yàn)的情況以及統(tǒng)計(jì)分析方法或結(jié)果；尤其鼓勵(lì)申辦方為所有計(jì)劃申報(bào)上市的申請(qǐng)?zhí)岢鯪DA前會(huì)議申請(qǐng)。

       申辦方向FDA尋求溝通交流，內(nèi)容可基于以下幾大方面：監(jiān)管程序、臨床統(tǒng)計(jì)、安全性、臨床藥理藥動(dòng)、非臨床藥效-藥代-毒理、質(zhì)量可控、兒科試驗(yàn)，等。而對(duì)于溝通會(huì)議，根據(jù)內(nèi)容、階段、程度的不同，又可分為以下幾類會(huì)議。詳見下表。

       表2.1 FDA溝通交流會(huì)議類型及內(nèi)容

       03

       《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》重點(diǎn)要點(diǎn)

       首先，該管理辦法的上位管理法為《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》；會(huì)議的溝通交流形式包括：面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議、電話會(huì)議或書面回復(fù)，鼓勵(lì)電話會(huì)議；會(huì)議類型分為I類、II類、III類，詳見下表，且不難看出，大多數(shù)會(huì)議類型集中于II類。PS：確定召開溝通交流會(huì)議的，I類會(huì)議一般安排在申請(qǐng)后30日內(nèi)召開，II類會(huì)議一般安排在申請(qǐng)后60日內(nèi)召開，III類會(huì)議一般安排在申請(qǐng)后75日內(nèi)召開。

       表3.1 溝通交流會(huì)議類型

       會(huì)議前，根據(jù)管理辦法，藥品注冊(cè)專員應(yīng)與項(xiàng)目管理人員進(jìn)行充分協(xié)商，確認(rèn)時(shí)間、地點(diǎn)、議程等信息。藥審中心參會(huì)人員應(yīng)在溝通交流會(huì)議前對(duì)會(huì)議資料進(jìn)行全面審評(píng)，并形成初步審評(píng)意見。

       會(huì)議中，通常交流會(huì)議由藥審中心工作人員主持，依事先確定的會(huì)議議程進(jìn)行，對(duì)會(huì)前提出的擬討論問題逐條進(jìn)行討論，過程中提出新的會(huì)議資料、產(chǎn)生的發(fā)散性問題和臨時(shí)增加的新問題原則上不在溝通交流范圍內(nèi)。一般情況下，溝通交流會(huì)議時(shí)間為60-90分鐘內(nèi)。

       會(huì)議后，會(huì)議紀(jì)要應(yīng)按照《溝通交流會(huì)議紀(jì)要模板》要求撰寫，對(duì)雙方達(dá)成一致的，寫明共同觀點(diǎn)；雙方未達(dá)成一致的，分別寫明各自觀點(diǎn)。會(huì)議紀(jì)要最遲于會(huì)議結(jié)束后30日內(nèi)定稿，鼓勵(lì)當(dāng)場(chǎng)形成會(huì)議紀(jì)要。會(huì)議紀(jì)要由項(xiàng)目管理人員在定稿后2日內(nèi)上傳至溝通交流系統(tǒng)，申請(qǐng)人可通過申請(qǐng)人之窗查閱。PS：申請(qǐng)人及其他參會(huì)人員未經(jīng)許可，不得擅自錄音、錄像、拍照等。

       表3.2 溝通交流會(huì)議資料

       04

       小結(jié)

       綜上，不難看出，我國(guó)對(duì)于藥品研發(fā)溝通交流會(huì)流程、內(nèi)容、方式的探索，已嘗試了很多年，且借鑒了美國(guó)FDA很多已有經(jīng)驗(yàn)。但同時(shí)，也根據(jù)我國(guó)新藥研發(fā)的當(dāng)前國(guó)情，對(duì)政策進(jìn)行了調(diào)整。對(duì)于申辦方來說，當(dāng)前已有非常完備的程序以在特定的研發(fā)時(shí)間點(diǎn)與審評(píng)員進(jìn)行溝通，略不同的是，我國(guó)的溝通交流方式尚未進(jìn)一步的細(xì)化，體系還有很大的提升空間。

       實(shí)操過程中，根據(jù)以往項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，申辦方尚需要摸索與審評(píng)員溝通的節(jié)奏和方式，以提升溝通的時(shí)效性，尤其是在有限的時(shí)間內(nèi)使用電話溝通這種方式；另，申辦方的資料一定要總結(jié)到位，盡可能的做到能夠支持溝通交流所需即可，要有別于IND申報(bào)資料內(nèi)容！

       但同時(shí)也要注意，決不能對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行刻意隱瞞，避免審評(píng)員依據(jù)不完整的數(shù)據(jù)而做出錯(cuò)誤的判斷和建議。總之，CDE給出了一條清晰的溝通路徑，申請(qǐng)人一定要充分利用，要對(duì)個(gè)性問題總結(jié)出共性解決方式，以利于更多項(xiàng)目的開展，并形成申請(qǐng)人項(xiàng)目開發(fā)的硬實(shí)力！

       參考資料：

       1.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b823ed10d547b1427a6906c6739fdf89

       2.FDA官網(wǎng)

       https://www.fda.gov/

       3.國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)溝通交流制度介紹與思考.

       https://www.cnki.net/

       4.美國(guó)藥品審評(píng)制度研究.

       https://www.cnki.net/

       5.CDE美國(guó)新藥臨床試驗(yàn)期間溝通交流機(jī)制簡(jiǎn)介與思考.

       https://www.cnki.net/

       6.《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》.

       https://www.cnki.net/

       7.對(duì)藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流中常見統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)問題的探討.

       https://www.cnki.net/