近日，拜耳宣布已向歐美和日本藥品監(jiān)管機構遞交其新型雄激素受體（AR）抑制劑Nubeqa（darolutamide，達羅他胺）新適應癥監(jiān)管申請。新適應癥為：聯合雄激素剝奪療法（ADT）和化療多西他賽，用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。
拜耳Nubeqa添新適應癥
銷售額將超30億歐元
Nubeqa是拜耳與Orion公司合作開發(fā)的一種口服非甾體雄激素受體（AR）抑制劑，具有獨特的化學結構，以高親和力結合受體，表現出強烈的拮抗活性，從而抑制受體功能和前列腺癌細胞的生長。2019年7月，Nubeqa被FDA批準用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。與其他現有的nmCRPC療法不同，Nubeqa不跨越血腦屏障，潛在的藥物相互作用以及中樞神經副作用（如癲癇、跌倒和認知障礙）更少。
此次Nubeqa新適應癥上市申請是基于III期臨床研究ARASENS的積極結果。該研究是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，共招募1306名新診斷的mHSPC患者，研究中患者以1:1的比例隨機接受每天兩次600mg劑量Nubeqa或匹配的安慰劑，聯合雄激素剝奪（ADT）療法和多西他賽治療，旨在評估Nubeqa聯合多西他賽和雄激素剝奪療法（ADT）治療mHSPC的療效和安全性。
2021年12月，拜耳宣布該研究達到主要終點。結果顯示：與多西他賽+ADT方案相比，Nubeqa+多西他賽+ADT方案顯著延長總生存期（中位OS：不可預測[NE]vs48.9個月），且將死亡風險顯著降低32.5%。此外，與多西他賽+ADT方案相比，Nubeqa+多西他賽+ADT方案在次要終點及預先指定的亞組中也顯示出一致的改善。
基于上述研究數據，拜耳提高了對Nubeqa年銷售峰值的估值，預計有望超過30億歐元，而此前拜耳預計其年銷售峰值將超過10億歐元。不過Nubeqa面臨著激烈的市場競爭，尤其是同作用機制藥物，如輝瑞/安斯泰來的Xtandi、強生的Erleada。
全球3款二代AR抑制劑上市
Xtandi銷售額激增到51億美元
前列腺癌具有雄激素依賴性，而雄激素受體（AR）抑制劑通過內源性阻斷雄激素與AR的結合，從而抑制AR信號通路的正常激活，達到治療前列腺癌的目的。
目前，臨床上治療前列腺癌的AR抑制劑主要包括甾體類和非甾體類兩大類。其中甾體類AR抑制劑包括醋酸環(huán)丙孕酮，由于會引起肝 臟**、性欲喪失等不良反應，甾體類AR抑制劑臨床應用受到限制。
非甾體類AR抑制劑包括尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺，其中氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺屬于第一代非甾體類AR抑制劑，恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺屬于第二代非甾體類AR抑制劑。由于具有較高的選擇性和良好的耐受性，且沒有甾體類藥物的副作用，非甾體類AR抑制劑臨床上應用更為廣泛。
已上市的第二代AR抑制劑中，Xtandi（恩扎盧胺）上市最早，是目前第一個且唯一一個被批準用于治療nmCRPC、mCRPC、mCSPC三種類型晚期前列腺癌的AR抑制劑。而且，Xtandi還是目前銷售額最 高的一款AR抑制劑，2020年銷售額突破50億美元。此外，強生的Erleada2021年也進入10億美元重磅藥物行列。拜耳Nubeqa具體銷售額還不清楚，預計2021年其銷售額在2-2.5億歐元之間。
多款AR抑制劑在研
國內恒瑞、開拓、海思科等布局
此外，目前全球還有多款在研AR抑制劑，詳見下表。其中恒瑞醫(yī)藥的SHR3680進展較快，目前已在國內遞交治療高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的上市申請。該藥是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款第二代AR抑制劑，相較于第一代AR抑制劑，具有更強的AR抑制作用，且無激動作用。2021年7月，SHR3680聯合雄激素剝奪療法（ADT）對比標準治療聯合ADT治療高瘤負荷的mHSPC的多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究的期中分析結果達到方案預設的優(yōu)效標準，結果顯示：SHR3680可顯著降低高瘤負荷的mHSPC患者的疾病進展或死亡風險。
普克魯胺是開拓藥業(yè)研發(fā)的一款AR抑制劑，能夠抑制雄激素與AR的結合，同時下調AR的表達，被開發(fā)用于治療前列腺癌、乳腺癌和COVID-19感染。目前該藥正在國內進行III期臨床，旨在評價其聯合阿比特龍對比阿比特龍單藥一線治療mCRPC的療效和安全性。
氘代恩雜魯胺（HC-1119）是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的一款恩雜魯胺氘代產物。臨床前研究結果顯示：HC-1119藥代動力學和藥理藥效明顯優(yōu)于國外同類品種。目前，HC-1119正在同步開展用于治療前列腺癌的全球多中心臨床III期試驗和中國境內臨床III期試驗。此外，該藥也被開發(fā)用于治療COVID-19感染患者。
ISIS560131是瑞博生物從IonisPharmaceutical公司引進的一款反義核酸（ASO）創(chuàng)新藥。該藥通過其反義核酸獨特的作用機制對于雄激素依賴性和雄激素非依賴性的AR通路相關的mCRPC均有抑制作用。2020年8月，該藥在國內獲批一項2a期臨床研究，旨在評價其在雄激素受體剪接變異體7（AR-V7）陽性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的安全性、療效和藥代動力學。
ARV-110是Arvinas在蛋白降解靶向嵌合體（PRAOTC）領域的全球首 個進入臨床試驗的口服生物可利用的PRAOTC小分子藥物，選擇性靶向降解AR。與恩雜魯胺和阿比特龍抑制AR不同，ARV-110直接將雄激素受體摧毀，有望提升傳統(tǒng)“占有”機制的療效。而且，ARV-110可降解目標蛋白的復制，有望克服目標蛋白的過表達和突變，而目標蛋白的過表達和突變是SOC耐藥的重要原因。已公布的最新臨床研究數據顯示：在46%腫瘤攜帶ART878X/H875Y（T878X=T878A或T878S）突變的患者中，ARV-110使前列腺特異性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）。
EPI-7386是一種口服高選擇性雄激素受體N-末端結構域抑制劑，2020年9月被FDA授予快速通道資格，用于治療對標準護理治療有耐藥性的mCRPC成年男性患者。目前，ESSAPharma公司已與安斯泰來、強生、拜耳達成了合作，評估EPI-7386與雄激素受體療法的聯合用藥潛力。
結語
前列腺癌是目前全球男性發(fā)病率排第2位、死亡率排第5位的惡性腫瘤。據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數據，2020年全球約有141萬例新發(fā)前列腺癌病例和38萬例死亡病例。
據悉，2020年前列腺癌市場總額高達112億美元，其中AR靶向療法占銷售額的57%。預計2020年至2029年前列腺癌市場每年增加11.6%，2029年達到301億美元。而到2029年，AR靶向療法預計仍是主要的藥物類別，占據前列腺癌總市場的58%（174億美元）。照目前在研AR抑制劑的進展以及已上市藥物的銷售情況，AR抑制劑市場還有待進一步挖掘，預計隨著新產品的獲批上市還將進一步擴張。
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