3月21日，江蘇瑞科生物技術(shù)股份有限公司（下稱“瑞科生物”）宣布啟動(dòng)招股程序，將于3月21日至24日進(jìn)行招股，這意味著在港交所正式掛牌上市指日可待。

       瑞科生物因擅長新型佐劑開發(fā)，而有望成為“中國香港新型佐劑**第一股”。此前，該公司曾獲淡馬錫、清池資本、紅杉資本、易方達(dá)等多家知名投資機(jī)構(gòu)支持。此次IPO，摩根士丹利、招銀國際、中信證券為其聯(lián)席保薦人。

       專注于新佐劑**的瑞科生物，已建立起新型佐劑、蛋白工程和免疫評(píng)價(jià)三大技術(shù)平臺(tái)，是全球少數(shù)幾家能夠開發(fā)對(duì)標(biāo)FDA批準(zhǔn)的人用新型佐劑公司之一。目前已自主研發(fā)出涵蓋HPV**、重組新冠**、帶狀皰疹**、流感**等市場潛力極大的**組合。

       圖1. 瑞科生物產(chǎn)品管線，來源：瑞科生物官網(wǎng)

       下面我們從新型佐劑開始，探究下瑞科生物的核心技術(shù)有哪些。

       1

       打破新佐劑技術(shù)壁壘

       實(shí)現(xiàn)**全流程開發(fā) 避免“斷供”

       佐劑，又稱免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強(qiáng)劑，是**中用于輔助抗原反應(yīng)及刺激或抑制免疫應(yīng)答的成分，其主要作用包括：

       提高免疫原性；

       優(yōu)化免疫反應(yīng)的性質(zhì)，讓機(jī)體對(duì)病原體產(chǎn)生更有效的抵御；

       降低抗原劑量或減少免疫次數(shù)；

       改善低免疫人群的免疫反應(yīng)等。

       雖然佐劑已被用于大多數(shù)滅活**的制備中，但其本身的發(fā)展卻非常緩慢。1926年，鋁鹽作為第一款**佐劑被批準(zhǔn)使用。之后的70多年里，其仍然是被批準(zhǔn)用于人用**的唯一佐劑。直到90年代，我們才看到第一批含有“新”佐劑（即MF59在老年人流感**中的應(yīng)用）的**被批準(zhǔn)上市。

       新佐劑具有很高的技術(shù)壁壘，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)極高，目前FDA批準(zhǔn)的人用**新型佐劑只有6種。包括Seqirus的MF59佐劑、葛蘭素史克三十年間開發(fā)的AS01、AS03和AS04、Dynavax的CpG1018佐劑，以及Novovax開發(fā)的Matrix-M。

       由于絕大多數(shù)**公司不具備新型佐劑商業(yè)化生產(chǎn)能力，亦無法外包給CDMO公司，因此**公司只能與GSK等具有成熟生產(chǎn)工藝的企業(yè)合作來獲得佐劑，極大地影響了**的供應(yīng)及生產(chǎn)成本控制。尤其對(duì)國產(chǎn)**企業(yè)來說，佐劑的研發(fā)及生產(chǎn)工藝如果不能被自身或本國企業(yè)所掌握，未來諸多創(chuàng)新**的供應(yīng)都將可能面臨著“卡脖子”的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       基于這個(gè)現(xiàn)狀，**新佐劑已被中國《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》列為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化技術(shù)攻關(guān)工程之一，同時(shí)也是新型**研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化能力建設(shè)的重要方向。

       圖2. 瑞科生物企業(yè)里程碑，來源：瑞科生物官網(wǎng)

       瑞科生物很早就意識(shí)到佐劑技術(shù)的戰(zhàn)略意義，是全球少數(shù)幾家有能力研發(fā)新型佐劑的公司之一。公司從成立之初就開始布局新型佐劑的研發(fā)，就AS01、AS03、AS04、CpG1018和MF59這5款新型佐劑都開發(fā)了相應(yīng)的對(duì)標(biāo)產(chǎn)品，并將佐劑與**產(chǎn)品開發(fā)緊密結(jié)合。這種從源頭上不依賴供應(yīng)商的開發(fā)體系，是做好**的全流程開發(fā)生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，有望在控制成本的同時(shí)并降低供應(yīng)鏈的“斷供”風(fēng)險(xiǎn)。

       2

       多層次布局HPV**

       有望實(shí)現(xiàn)九價(jià)**國產(chǎn)替代

       HPV即人乳頭瘤病毒，高風(fēng)險(xiǎn)類型HPV（16/18型）的持續(xù)感染常常會(huì)導(dǎo)致宮頸癌等疾病。而HPV**的出現(xiàn)，使得宮頸癌成為了目前唯一可以通過**進(jìn)行早期預(yù)防、治療乃至根除的癌癥。

       目前全球商業(yè)化的HPV**有三類：即HPV二價(jià)、四價(jià)及九價(jià)**；但獲批上市的HPV**僅有4款：分別是萬泰生物的二價(jià)（16/18型）、GSK的二價(jià)（16/18型）、默沙東的四價(jià)（6/11/16/18型）及九價(jià)HPV**。

       中國疾控中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)宮頸癌每年新增發(fā)病數(shù)超過10萬，約占全球?qū)m頸癌新發(fā)病總數(shù)的20%。相對(duì)于總?cè)丝诙裕?span style="color:#0000FF">HPV**在中國的接種率整體較低，不到1%，即使考慮到HPV**接種率的預(yù)期增長，預(yù)計(jì)到2025年，中國仍將有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV**，假設(shè)每人3劑，則可能還需要7.02億劑。

       基于如此龐大的市場需求，瑞科生物重點(diǎn)布局了HPV**管線。產(chǎn)品線中共有5款不同價(jià)型及佐劑組合的HPV**處于研發(fā)階段，其中進(jìn)展最快的是采用鋁佐劑的HPV九價(jià)**REC603，已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。另外兩款采用新型佐劑的重組四價(jià)HPV**REC604a，以及重組九價(jià)HPV**REC604a，也預(yù)計(jì)將在2022年遞交臨床研究（IND）申請(qǐng)，二者都應(yīng)用了瑞科自主研發(fā)的新型佐劑，有望采用兩針接種方案，可以比目前市售的進(jìn)口產(chǎn)品少打一針，具有更好的接種依從性。

       據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告預(yù)測，預(yù)計(jì)到2030年，HPV**的市場規(guī)模將達(dá)到人民幣690億元，復(fù)合年增長率為17.7%，其中九價(jià)**在HPV**市場中擁有最 大的市場份額。2030年中國HPV九價(jià)**市場規(guī)模將達(dá)411億元，未來國產(chǎn)**替代也將“大有可為”。

       根據(jù)招股書，九價(jià)**REC603是瑞科生物所有**組合中臨床試驗(yàn)最接近商業(yè)化的，有望成為首 款上市的國產(chǎn)HPV九價(jià)**。一旦獲批，將解決國內(nèi)近幾年一度出現(xiàn)的九價(jià)HPV**“一針難求”的窘境。

       3

       新冠重組蛋白**效力領(lǐng) 先

       凍干劑型mRNA**提高可及性

       在新冠肺炎**領(lǐng)域，瑞科生物還公開了其重組新冠**（ReCOV）的研發(fā)進(jìn)展。該**采用基于中和抗體的免疫原設(shè)計(jì)理念，對(duì)抗原進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)，同時(shí)匹配了公司自主研發(fā)的對(duì)標(biāo)AS03的新型佐劑BFA03。

       I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：接種劑量20μg共兩劑ReCOV**后，中和抗體水平數(shù)據(jù)（1643.2 IU/mL）高于Moderna**（1404.16 IU/mL）和輝瑞的mRNA**（928.75 IU/mL），為目前全球新冠**中效力最高數(shù)據(jù)，并且**的安全性良好，絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度（1級(jí)）。目前正在菲律賓進(jìn)行ReCOV的全球II/III期臨床試驗(yàn)。

       考慮到國內(nèi)疫情防控面對(duì)的持續(xù)挑戰(zhàn)，以及全球新冠**分配不均，這款新佐劑ReCOV**的商業(yè)化前景值得期待。

       除了重組蛋白**ReCOV外，瑞科生物還與瑞吉生物在武漢成立合資公司瑞科吉生物，共同研發(fā)凍干劑型mRNA新冠**R520A。瑞科吉生物的R520A**采用LNP遞送系統(tǒng)，應(yīng)用自主開發(fā)的冷凍干燥技術(shù)實(shí)現(xiàn)了4℃和25℃條件下的制劑穩(wěn)定性。該**可在常規(guī)冷鏈條件下貯存與運(yùn)輸，相比于全球已上市的兩款mRNA**（輝瑞/BioNTech的Comirnaty、Moderna的Spikevax，兩款**存儲(chǔ)和運(yùn)輸都需要極低溫環(huán)境），極大地提高了**的可及性。

       4

       帶狀皰疹**REC610

       療效比肩已獲批產(chǎn)品

       帶狀皰疹是一種由帶狀皰疹病毒引起的、劇痛難忍的疾病。弗若斯特沙利文報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，目前我國每年約有250萬成人感染帶狀皰疹病毒，并且我國幾乎所有50歲以上的成人均攜帶休眠狀態(tài)的帶狀皰疹病毒。帶狀皰疹發(fā)病時(shí)全身均有可能出現(xiàn)丘皰疹和水皰，伴隨疼痛劇烈，而我國現(xiàn)僅有GSK公司的Shingrix®一款產(chǎn)品獲批銷售，潛在預(yù)防需求極大。

       瑞科生物的重組帶狀皰疹**REC610使用了對(duì)標(biāo)AS01的新型佐劑，在前期頭對(duì)頭研究中，REC610顯示出不劣于Shingrix®的免疫原性。REC610有望在明年上半年遞交IND申請(qǐng)，同樣值得期待。

       5

       小結(jié)

       瑞科生物作為國內(nèi)領(lǐng) 先的**廠家，基于新型佐劑、蛋白工程和免疫評(píng)價(jià)三大研發(fā)平臺(tái)，已成功開發(fā)了涵蓋HPV**、新冠肺炎**、帶狀皰疹**、流感**等12款豐富的**產(chǎn)品組合。

       作為戰(zhàn)略資源，新佐劑的自主開發(fā)和生產(chǎn)能力是**研發(fā)企業(yè)的核心競爭力和技術(shù)護(hù)城河，瑞科生物對(duì)新佐劑的研發(fā)和制備處于國內(nèi)乃至全 球 領(lǐng) 先水平，其產(chǎn)品也因此獲得迭代優(yōu)勢，這也是瑞科生物在資本市場備受青睞的原因之一。此次IPO通過后，預(yù)祝瑞科生物產(chǎn)品早日獲批上市，為患者提供多層次的產(chǎn)品選擇。

       參考資料：

       瑞科生物港交所IPO招股書

       專欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。