靶點重復、同質化嚴重、內卷激烈......這些詞已經成為了近幾年中國創(chuàng)新藥撕不掉的標簽。尤其是在2021年，隨著CDE抗腫瘤藥新政策的發(fā)布，重挫偽創(chuàng)新，有關中國創(chuàng)新藥如何從1.0邁向2.0，甚至是真正進入3.0時代的議論熱度達到了頂峰。

       2015年之前，中國創(chuàng)新藥的定義只要國內沒有就是創(chuàng)新藥，享受所謂的1.1類新藥的待遇。2015年之后，伴隨著藥審改革、中國加入ICH等，只有全球“新”的藥物才開始被認為是真正的創(chuàng)新藥。公眾對于中國創(chuàng)新藥的期待已經從最初的Me too到Me better，到了向First in Class、Best-in-class的階段轉變。

       機遇與挑戰(zhàn)并存，中國創(chuàng)新藥的黃金時代已至。一方面，擁有源頭創(chuàng)新、差異化創(chuàng)新和全球創(chuàng)新的藥企正在被時代需要。另一方面，大浪淘沙，資本也開始重新評估創(chuàng)新藥企的內在價值，監(jiān)管越來越嚴格，創(chuàng)新藥企不僅需要擁有自主研發(fā)的能力，更要展現(xiàn)出“真金不怕火煉”的實力。

       01

       重磅產品開啟商業(yè)化

       自我造血能力強勁

       3月21日，國內“原創(chuàng)小分子創(chuàng)新藥企”亞盛醫(yī)藥公布2021年財報。財報顯示，在報告期內，公司現(xiàn)金流獲得持續(xù)改善。2021年，亞盛醫(yī)藥成功完成配售增發(fā)股份募得資金人民幣13億元。截至2021年12月31日，貨幣資金為人民幣17.4億元，較2020年年末增加70.3%。

       報告期內，公司收入為人民幣2791萬元，較去年同期增長123.2%，主要來自首 個商業(yè)化產品的銷售、商業(yè)化許可費收入及專利知識產權許可費收入。亞盛醫(yī)藥透露，截至2022年2月底，首 個商業(yè)化產品耐立克®實現(xiàn)累計開 票金額為人民幣5041萬元（未經審計含增值稅金額）。

       2021年11月，奧雷巴替尼（HQP1351）正式在中國獲批上市，用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并采用經充分驗證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，商品名：耐立克。

       它的出現(xiàn)不僅解決了CML前二代藥物治療過程中，Bcr-Abl T315I突變患者的耐藥問題，而且有臨床數(shù)據(jù)顯示，奧雷巴替尼的療效可媲美全球首 個批準上市的同類藥物，而安全性初步顯示更優(yōu)。

       當前，亞盛醫(yī)藥已組建一支在血液腫瘤領域具有豐富經驗的商業(yè)化團隊，并與信達生物深度合作，共同進行耐立克®在國內的商業(yè)化推廣；其次，亞盛醫(yī)藥與國藥控股、上藥控股以及華潤醫(yī)藥為代表的供應鏈服務商均建立了戰(zhàn)略合作關系，多維度推進耐立克®的商業(yè)化進程和可及性；此外，耐立克®已經進入10個城市的惠民保，其中湖州的南太湖健康保在耐立克獲批后的第一個月率先準入，預計今年還將進入更多城市的惠民保項目。

       此前，業(yè)界普遍對本土研發(fā)型biotech公司的商業(yè)化能力存有質疑。而從正式獲批上市到銷售，耐立克®在短短2個多月時間里實現(xiàn)了5000多萬的銷售額，這一數(shù)據(jù)充分說明，亞盛醫(yī)藥有足夠的潛力和實力，從研發(fā)型的biotech向集研發(fā)、生產、商業(yè)化為一體的biopharma挺進。

       亞盛醫(yī)藥的首 個產品銷售數(shù)據(jù)迎來開門紅，并且有條不紊地推進商業(yè)化等舉措，基本上可以打消市場顧慮。此外，從長遠來看，作為全球第二款、國內首 個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑的奧雷巴替尼未來的市場前景也十分可觀。

       值得關注的是，不單單是針對Bcr-Abl T315I突變患者，奧雷巴替尼正在“解鎖”更寬泛的適應癥。從最新進展來看，耐立克®的完全批準注冊臨床研究已于2021年上半年完成患者入組，用于評估治療一代/二代TKI耐藥和/或不耐受的CML患者的有效性和安全性。耐立克®的該項適應癥在2021年3月獲CDE納入“突破性治療品種”，預計最快在今年遞交新藥上市申請。

       參考第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼在國內的超20億銷售額，在未被滿足的CML臨床治療需求上，奧雷巴替尼的市場潛力可期。

       創(chuàng)立于2009年的亞盛醫(yī)藥，可以說是中國創(chuàng)新藥企第一梯隊的代表之一。這一批生物醫(yī)藥企業(yè)的定位都是立足中國、面向全球。這當中，亞盛醫(yī)藥選擇的是致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市。

       對于亞盛醫(yī)藥來說，奧雷巴替尼的獲批并且能夠成功實現(xiàn)商業(yè)化上市只是公司的一個起點。在充裕的現(xiàn)金流以及強勁的自我造血能力下，亞盛醫(yī)藥正在從Biotech向Biopharma穩(wěn)步邁進。

       02

       加碼“王炸”潛力品種

       臨床開發(fā)快速推進

       亞盛醫(yī)藥在2021年財報里透露，公司在創(chuàng)新投入方面持續(xù)加碼，全年研發(fā)支出為人民幣7.67億元，較去年同期增長35.8%。

       目前，亞盛醫(yī)藥正在快速推進核心潛在藥物的全球化臨床開發(fā)，在中國、美國、澳大利亞及歐洲同時開展超過50多項I/II期臨床試驗。除了首 個上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物外，作為細胞凋亡領域領跑者，亞盛醫(yī)藥還擁有包括Bcl-2抑制劑APG-2575、MDM2-p53抑制劑APG-115等在內的多款具有“王炸”潛力的原創(chuàng)小分子藥物。

       需要提及的是，亞盛醫(yī)藥也是全球唯一在細胞凋亡通路關鍵蛋白領域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。得益于細胞凋亡療法顯著的生物學意義，除單藥治療外也展現(xiàn)出與TKI或IO等療法聯(lián)用的廣闊空間，細胞凋亡療法的潛在適應癥含實體瘤、血液瘤、乙肝等多種疾病。據(jù)F&S預計，2030年全球細胞凋亡標靶治療收入將達220億美元，2021-30 CAGR：23.8%。

       從推進速度上來看，作為首 個在中國進入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，APG-2575治療復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的關鍵注冊II期臨床研究已于2021年底獲CDE批準，并于2022年3月完成首例患者給藥，為全球第2個進入注冊臨床階段的Bcl-2選擇性抑制劑。

       在報告期內，APG-2575單藥或與其他抗癌藥物聯(lián)合治療晚期ER+乳腺癌或其他實體瘤的臨床研究申請（IND）獲FDA許可，意味著正式開始拓展實體瘤領域。截至目前，APG-2575共獲得FDA授予的5項孤兒藥認證，已在全球范圍內開展涉及多個血液腫瘤和實體瘤適應癥的18項臨床研究，呈現(xiàn)巨大的臨床開發(fā)潛力。

       資料顯示，主要內源性細胞凋亡通路有Bcl-2、IAP和MDM2-p53三種。其中，Bcl-2選擇性小分子抑制劑被業(yè)界譽為小分子領域的PD-1。當前，全球僅有一款獲批上市的Bcl-2抑制劑——艾伯維venetoclax，該藥2020年收入已達13.37億美元。不過，Venetoclax有腫瘤溶解綜合征（TLS）及血細胞減少的嚴重副作用。而亞盛醫(yī)藥的APG-2575安全性更優(yōu)，具有Best-in-class潛力。

       另一個細胞凋亡品種APG-115也是首 個在中國進入臨床階段的MDM2-p53小分子抑制劑，臨床顯示，它能與PD-1/PD-L1之間產生協(xié)同效應，有望克服耐藥難題，具有First-in-class潛力，該藥已獲得6個FDA孤兒藥資格認證、2個FDA兒童罕見病資格認證

       伴隨著首 個上市產品的“靠岸”，亞盛醫(yī)藥實現(xiàn)了從研發(fā)型企業(yè)到有產品上市的、擁有商業(yè)化能力的企業(yè)的成功跨越，全面開啟商業(yè)化新征程。隨著2021年財報披露，亞盛醫(yī)藥的營收好于市場預期，現(xiàn)有的現(xiàn)金為17.4億人民幣，完全可以覆蓋現(xiàn)有核心/潛力產品上市及開發(fā)的費用。

       值得期待的是，細胞凋亡靶點研發(fā)門檻極高，因大分子藥物難以觸及胞內靶點，而結合位點寬而淺，蛋白-蛋白結合難度高，還有成藥性難題，目前臨床階段的產品十分有限。亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線涵蓋三大細胞凋亡通路，進度領 先，管線前景光明，未來市場可期。

       亞盛醫(yī)藥臨床研發(fā)管線

       03

       以患者臨床需求為起點

       踐行全球創(chuàng)新戰(zhàn)略

       2015年是我國創(chuàng)新藥發(fā)展元年，歷經7年蝶變，從藥品審評審批到臨床試驗管理，我國研發(fā)端的監(jiān)管體系已逐步接軌國際，趨向成熟。與時俱進，國內創(chuàng)新藥需要進一步拔高，做到“全球新”。然而，現(xiàn)階段靶點重復、同質化嚴重，內卷問題突出，中國新藥研發(fā)想要進入發(fā)展的黃金時期，首當其沖是要摒棄舊的思維。

       作為業(yè)內知名海歸科學家，亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊博士對此深有體會。他曾經在采訪中提到，“做創(chuàng)新藥的目的是解決臨床上未滿足的需求，要敢于做真正的原創(chuàng)，也就是我們常說的First-in-class、Best-in-class，而不是在他人成功的基礎上做一些小的改造。只有這樣，產品才能真正走出國門，惠及全球患者”。

       正因這樣的考慮，亞盛醫(yī)藥自2009年成立之初起，就避開了大多數(shù)創(chuàng)新藥企扎堆的免疫治療等熱門賽道，選擇差異化創(chuàng)新，聚焦原始創(chuàng)新，研發(fā)管線里基本上是FIC、BIC的產品。

       亞盛醫(yī)藥的努力也被看到，并獲得越來越多的國際認可。2021年，骨子里流淌著創(chuàng)新血液的亞盛醫(yī)藥，旗下重磅核心/潛力產品耐立克®、APG-2575、APG-115等臨床進展在ASH、ASCO等國際學術大會上頻繁亮相。

       其中，耐立克®連續(xù)4年入選ASH年會口頭報告，呈現(xiàn)Best-in-class潛力，顯示國際血液學界對其療效和安全性的認可；APG-2575先后入選ASCO、ASH年會，多項結果驗證其在全球具有Best-in-class潛力；APG-115獲得2021 ASCO年會口頭報告，為MDM2-p53抑制劑與現(xiàn)有免疫腫瘤藥物之間的協(xié)同效應提供臨床依據(jù)，具有First-in-class潛力......

       截至目前，亞盛醫(yī)藥共獲得2項FDA快速通道資格認證、2項FDA兒童罕見病資格認證、15項FDA及1項歐盟孤兒藥資格認證，繼續(xù)刷新中國藥企紀錄，彰顯公司全球化創(chuàng)新能力與水平。

       值得一提的是，孤兒藥的前景并不“孤單”，市場也并不小。全球超級重磅炸 彈藥物，如格列衛(wèi)、K藥、O藥等都曾獲得FDA孤兒藥認證，并在獲批上市后“一戰(zhàn)成名”。

       按照美國法規(guī)，獲得孤兒藥資格認定的產品將享有多項優(yōu)惠，包括在美國開展臨床試驗稅收減半；新藥申請費免除，享有7年的市場獨占權且不受專利影響，期間FDA不會再批準其他廠家申報同類產品；更高的自由定價權等。

       在生物醫(yī)藥行業(yè)，很多大藥企都把能通過申請孤兒藥資格認定和獲取快速審評通道，作為實現(xiàn)新藥快速上市的重要策略。楊大俊博士在采訪中也曾表示，“利用孤兒藥的政策紅利進行申報是我們效仿國際制藥巨頭，作為重要的注冊策略之一。”當前，申報孤兒藥已成為國內創(chuàng)新藥企業(yè)尋求國際化的重要途徑之一。

       此外，憑借強大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內進行知識產權布局，截至2021年12月31日，亞盛醫(yī)藥在全球擁有178項授權專利、600項專利申請，其中約135項專利已在海外授權。

       為了推進在研產品全球創(chuàng)新，亞盛醫(yī)藥也積極尋找海外合作，報告期內與NCI、輝瑞等國際學術機構、跨國企業(yè)達成多項臨床合作。此前 亞盛醫(yī)藥已于UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康等領 先的生物技術及醫(yī)藥公司、學術機構達成全球合作關系。

       作為中國創(chuàng)新藥頭部企業(yè)，亞盛醫(yī)藥對自身的定位一直很清晰：堅持原創(chuàng)，堅持全球創(chuàng)新。在國內新藥研發(fā)無序開發(fā)，創(chuàng)新生態(tài)弊端突顯、矛盾尖銳下，諸如亞盛醫(yī)藥這類的硬核創(chuàng)新藥企正在展現(xiàn)出獨特光芒。

       資料參考：亞盛醫(yī)藥官網、國泰君安證券等。