1

       前言

       近年來(lái)，腫瘤免疫療法已經(jīng)成為了抗癌領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，腫瘤免疫治療實(shí)際上分為兩大類：

       一種把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，讓它們?nèi)ザㄎ唬⒃斐蓺?/p>

       另一種是解除腫瘤對(duì)免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細(xì)胞重新認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤產(chǎn)生攻擊（一般來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞會(huì)巧妙偽裝，逃脫免疫的監(jiān)視）。

       第一種情況，因?yàn)橐脵C(jī)體自身的免疫細(xì)胞，因此，目前多為免疫細(xì)胞治療；后一種主要是阻斷被屏蔽的免疫信號(hào)，因此，多為小分子藥物和抗體藥物，如大家熟知的PD-1/PD-L1一類。當(dāng)然，還有其它類別，甚至聯(lián)合應(yīng)用效果更好。

       而第一種情況（免疫細(xì)胞治療）一直是研究的熱點(diǎn)，包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）等等。但是經(jīng)過(guò)十?dāng)?shù)年的研究，眼下效果出色且最新的是CAR-T和TCR-T這兩種細(xì)胞治療方法。目前，多項(xiàng) TCR-T治療的臨床研究正在開展，現(xiàn)有結(jié)果表明TCR-T具有較好的治療效果，但也存在副作用等問(wèn)題亟需解決。綜上所述，本文將聚焦TCR-T治療的臨床研究進(jìn)展、目前面臨的挑戰(zhàn)以及未來(lái)發(fā)展的方向。

       2

       發(fā)展歷史

       2002年Rosenberg團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)，從黑色素瘤中分離出的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor infiltrating lymphocyte，TIL）經(jīng)體外擴(kuò)增回輸后，可以特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。但是在其他腫瘤中，TIL往往不易獲取且體外擴(kuò)增時(shí)間長(zhǎng)，擴(kuò)增后多為終末分化的T細(xì)胞，持續(xù)抗腫瘤效果較弱。在這樣的背景下，人們探究能否在正常外周血淋巴細(xì)胞（Peripheral blood lymphocyte，PBL）上導(dǎo)入已知的抗原特異性TCR基因進(jìn)行治療，這便是TCR-T細(xì)胞治療的由來(lái)。

       2006年Rosenberg小組在Science上發(fā)表的一篇文章顯示，經(jīng)基因修飾的TCR-T細(xì)胞在黑色素瘤的治療中顯示了較好的應(yīng)用前景——參與試驗(yàn)的17名患者中，有2人出現(xiàn)了抗腫瘤響應(yīng)，該研究首次證明了基因改造TCR用于腫瘤治療的可行性。

       TCR-T技術(shù)在發(fā)展過(guò)程中經(jīng)歷了四次迭代：

       01

       第一代TCR-T是從患者T細(xì)胞中分離出腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞亞群，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸治療。由于這種T細(xì)胞克隆數(shù)量極少，個(gè)體差異很大，因此很難產(chǎn)業(yè)化。

       02

       第二代TCR-T是通過(guò)克隆上述腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞，獲取其TCR基因序列，再轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者的外周T細(xì)胞上，這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能。

       03

       第三代TCR-T是通過(guò)優(yōu)化TCR的親和力，使其能夠更好地識(shí)別腫瘤抗原，再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者T細(xì)胞上，整體提高TCR-T的成藥性。

       04

       第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（neoantigen）的高特異性細(xì)胞療法，腫瘤應(yīng)答和安全性都大幅提高。

       3

       關(guān)于TCR-T療法

       TCR-T的全稱是“T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法”，同屬新型細(xì)胞免疫療法。主要通過(guò)基因編輯技術(shù)，將能特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞受體（TCR）基因?qū)牖颊咦陨淼腡細(xì)胞內(nèi)，使其表達(dá)外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。

       T淋巴細(xì)胞被譽(yù)為人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，在人體血液、淋巴和周圍組織器官發(fā)揮免疫功能，能夠抵御和消滅腫瘤細(xì)胞。但在腫瘤細(xì)胞逃逸過(guò)程中，T細(xì)胞卻不能很好地識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞。

       TCR（T cell receptor）是T細(xì)胞表面的特異性受體，以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂與分化。TCR-T療法是向正常外周血淋巴細(xì)胞上導(dǎo)入已知的抗原特異性TCR基因進(jìn)行治療的一種療法。普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

       4

       CAR-T療法&TCR-T療法之異同

       1 TCR-T與CAR-T療法之同

       (1).其一在于都是通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力，因此都被統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)（T cell receptor redirection）；

       (2).其二是治療流程類似，都是對(duì)患者自身的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外改造，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

       2 TCR-T與CAR-T療法之異

       TCR-T與CAR-T療法不同之處，就在于對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制。兩者雖然都是對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，再回輸至患者體內(nèi)，但CAT-T依靠的是人工設(shè)計(jì)的單鏈抗體片段（CAR），只能識(shí)別腫瘤表面的抗原，通過(guò)胞內(nèi)共刺激分子傳遞信號(hào)，進(jìn)而激活T細(xì)胞。

       而TCR-T則更類似于人體中天然的T細(xì)胞，主要依靠親和力優(yōu)化的或者是純 天然的TCR識(shí)別腫瘤MHC分子呈遞的抗原，通過(guò)TCR-CD3復(fù)合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號(hào)[3]。因此，TCR-T不光能夠識(shí)別腫瘤表面的抗原，更能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)部成百上千個(gè)抗原。正是這點(diǎn)，使TCR-T更適合應(yīng)用于實(shí)體瘤治療。

       此外，由于CAR-T療法在臨床應(yīng)用過(guò)程中面臨的最 大挑戰(zhàn)就是其毒副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)性神經(jīng)**綜合征（ICANS）[1]。而TCR-T的TCR更多是天然全人源的，從根本上降低了細(xì)胞**的風(fēng)險(xiǎn)。

       5

       TCR-T療法的挑戰(zhàn)

       1 靶點(diǎn)/抗原篩選

       高效的TCR篩選及開發(fā)是這個(gè)領(lǐng)域共同的挑戰(zhàn)。人類腫瘤抗原主要分為兩類：腫瘤相關(guān)抗原（癌-睪丸(CT)抗原、過(guò)表達(dá)抗原、分化抗原）和腫瘤特異性抗原（新抗原、腫瘤病毒抗原）。雖然TCR-T可以針對(duì)所有腫瘤抗原，但目前已經(jīng)獲得證明其安全有效的靶點(diǎn)仍然有限，目前大部分TCR-T臨床試驗(yàn)針對(duì)的靶點(diǎn)是癌-睪丸抗原和腫瘤病毒抗原，其中最多的是NY-ESO，開發(fā)數(shù)量占比高達(dá)37%，后來(lái)者應(yīng)警惕不要在該靶點(diǎn)上扎推。

       篩選最 佳親和力閾值的TCR也是一個(gè)難點(diǎn)，一方面需要盡可能篩選出那些對(duì)抗原具有高親和力的TCR以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，但也需要控制其親和力，超生理的TCR親和力會(huì)損傷T細(xì)胞，對(duì)TCR的pHLA結(jié)合特性的修飾會(huì)導(dǎo)致針對(duì)自身抗原不可預(yù)測(cè)的交叉反應(yīng)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不利事件。

       最新一代針對(duì)新抗原的TCR-T技術(shù)的挑戰(zhàn)在于如何有效識(shí)別這類抗原。Kite Pharma公司在細(xì)胞群和單細(xì)胞層面采用HTS-IR技術(shù)以及TraCeR和單細(xì)胞TCRseq等計(jì)算生物學(xué)方法，用于重建TCR和鑒定具有免疫原性的新抗原；國(guó)內(nèi)的泛恩生物和可瑞生物則是利用流式分選患者腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞，然后利用單細(xì)胞技術(shù)快速獲得識(shí)別這類抗原的TCR基因，再將其導(dǎo)入患者外周T細(xì)胞用于治療。這些探索為分析T細(xì)胞的多樣性、動(dòng)力學(xué)提供了新的工具，更多工具仍需生物信息學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步開發(fā)。

       除此之外，TCR必須與患者的人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因相匹配才能識(shí)別這些pMHC并殺傷癌細(xì)胞，所以篩選合適的HLA配型也非常重要，這也是為什么國(guó)外的TCR-T不能直接在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的原因之一。

       2 安全性和質(zhì)控

       TCR-T脫靶產(chǎn)生的**反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)，需要完善的質(zhì)量驗(yàn)證體系來(lái)驗(yàn)證；外源TCR與內(nèi)源TCR鏈間的錯(cuò)配所帶來(lái)的不確定性和安全性風(fēng)險(xiǎn)仍應(yīng)引起高度關(guān)注，目前多種TCR改構(gòu)策略均各有利弊。

       TCR 鏈表達(dá)載體的設(shè)計(jì)、元件的選擇、序列的優(yōu)化等多種方案可作為提高受體表達(dá)質(zhì)量的重要輔助手段。

       3 生產(chǎn)體系和成本

       TCR-T產(chǎn)品在生產(chǎn)原材料、生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制、輔料、包裝容器、穩(wěn)定性等方面與CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品有相似之處，在質(zhì)量評(píng)價(jià)方面可參考相關(guān)的指導(dǎo)原則和考慮要點(diǎn)，如國(guó)內(nèi)《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《細(xì)胞治療產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)》及國(guó)外如美國(guó)FDA和歐盟EMA先進(jìn)療法相關(guān)的指導(dǎo)原則。

       TCR-T的生產(chǎn)成本占到TCR-T總成本的近80%，如何降低生產(chǎn)成本和提高生產(chǎn)產(chǎn)能，對(duì)于提高產(chǎn)品上市用于患者的可及性，是非常關(guān)鍵的。在細(xì)胞治療領(lǐng)域，產(chǎn)品定價(jià)一直是備受關(guān)注、討論不絕的話題。Kymriah定價(jià)47.5萬(wàn)美元/療程，Yescarta定價(jià)37.3萬(wàn)美元/療程，價(jià)格高昂似乎已被看作細(xì)胞治療的標(biāo)簽。成本確實(shí)是個(gè)問(wèn)題，但隨著市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)大，研發(fā)和工藝各個(gè)環(huán)節(jié)上的改善，成本下降是必然趨勢(shì)，這是整個(gè)行業(yè)一起努力的方向。

       4 克服免疫逃逸

       腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。實(shí)體瘤本身具有復(fù)雜的免疫抑制微環(huán)境和內(nèi)在異質(zhì)性的特點(diǎn)，當(dāng)前TCR-T誘導(dǎo)持久的反應(yīng)仍然具有挑戰(zhàn)性。參考CAR-T的解決方案：

       一是通過(guò)修飾T細(xì)胞讓其釋放細(xì)胞因子從而抵消腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子；

       二是與腫瘤微環(huán)境（TME，腫瘤微環(huán)境中有很多細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、各種信號(hào)分子和細(xì)胞外基質(zhì)等，腫瘤微環(huán)境顯著影響著腫瘤的診斷、生存結(jié)局和臨床治療敏感性，不同腫瘤組織的微環(huán)境都有著各自的特點(diǎn)）抑制劑聯(lián)用。

       6

       研發(fā)進(jìn)展

       2022年1月25日，Kimmtrak（tebentafusp-tebn）是由Immunocore公司研發(fā)的免疫療法，近日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。用于 HLA-A*02:01 陽(yáng)性的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。

       Kimmtrak的獲批成就了多個(gè)“第一”，成為具有里程碑意義的重大突破：

       第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的TCR-T療法；

       第一個(gè)獲批FDA監(jiān)管批準(zhǔn)的治療實(shí)體瘤的雙特異性T細(xì)胞接合器；

       第一個(gè)也是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)治療不可切除性或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法。

       1 國(guó)際進(jìn)展

       全球TCR-T療法主要瞄準(zhǔn)了實(shí)體瘤市場(chǎng)，在國(guó)際上已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)外已上市一款產(chǎn)品Kimmtrak，處于臨床以上階段的藥物53個(gè)，大部分處于I/II期和臨床前的早期階段，適應(yīng)證包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。

       1、Adaptimmune

       Adaptimmune成立于2008年，2015年5月于納斯達(dá)克上市，截至2021年7月30日市值5.55億美元。

       公司獨(dú)特的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T細(xì)胞平臺(tái)能通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的改造，讓T細(xì)胞可以靶向和摧毀包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞。公司首 個(gè)產(chǎn)品NY-ESO已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給GSK，GSK擁有全球的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)。目前公司產(chǎn)品MAGE-A4處于臨床II期，AFP處于臨床I期。

       2、Adaptive

       Adaptive Biotechnologies成立于2009年，最初的名字為Adaptive TCR Corporation，是一家通過(guò)利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的固有生物學(xué)來(lái)改變疾病的診斷和治療的公司。

       2019年1月，Adaptive與羅氏旗下的Genentech達(dá)成合作。Adaptive將使用其研究性TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來(lái)篩選患者體內(nèi)最 佳的TCR，Genentech則將根據(jù)Adaptive提供的生物信息來(lái)設(shè)計(jì)和制造TCR-T藥物，Adaptive Biotechnologies一躍成為了TCR-T領(lǐng)域的明星公司。其擁有的TruTCR篩查平臺(tái)可通過(guò)免疫測(cè)序和其他技術(shù)來(lái)鑒定和表征有效結(jié)合靶抗原的TCR。

       3、MediGene

       Medigene成立于1994年，是一家總部位于德國(guó)慕尼黑的生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)TCR-T和DC**。

       4、TCR2

       TCR2 Therapeutics成立于2015年，并在當(dāng)年10月完成了4450萬(wàn)美元的A輪融資，2019年2月納斯達(dá)克上市。

       公司就像它的名字一樣，重點(diǎn)發(fā)展TCR療法。TCR2有一項(xiàng)其獨(dú)有的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，即TRuCTM平臺(tái)，優(yōu)勢(shì)在于可以不通過(guò)HLA匹配，本身就包括完整的TCR復(fù)合體。通過(guò)將腫瘤抗原結(jié)合體如scFV、sdAb和Fab等直接連接到TCR復(fù)合體上，新的結(jié)構(gòu)能夠在不需要HLA的情況下識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的抗原，利用完整的TCR機(jī)制來(lái)激活T細(xì)胞功能。目前公司有一款TCR-T產(chǎn)品處于臨床I期試驗(yàn)。

       5、RootPath

       RootPath是一家臨床前階段生物技術(shù)公司，利用世界領(lǐng) 先的超高通量的DNA片段組裝和基因合成技術(shù)，率先開發(fā)了合成免疫學(xué)平臺(tái)，這一平臺(tái)使得個(gè)體化、多克隆、腫瘤反應(yīng)性TCR-T治療成為可能。

       RootPath 的技術(shù)可以同時(shí)解決三個(gè)問(wèn)題：

       1）用多個(gè)TCR 避免逃逸；

       2）用自體TCR要保證安全；

       3）用外周血T細(xì)胞作為載體保證T細(xì)胞的功能。

       RootPath目前主要關(guān)注的是中等免疫原性的實(shí)體瘤，包括結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌、胃癌。

       2 國(guó)內(nèi)進(jìn)展

       國(guó)內(nèi)TCR-T臨床申請(qǐng)數(shù)量位居全球第二，國(guó)內(nèi)布局TCR-T企業(yè)有香雪精準(zhǔn)、天科雅、可瑞生物、優(yōu)替濟(jì)生、深圳因諾免疫、廣州來(lái)恩生物醫(yī)藥、北京可瑞生物，其中香雪生命的高親和TCR-T新藥TAEST16001已獲得國(guó)內(nèi)首 個(gè)TCR-T臨床試驗(yàn)許可。

       1、香雪精準(zhǔn)

       香雪精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)有限公司（XLifeSc）成立于2015年，是以細(xì)胞免疫治療為切入點(diǎn)，具有國(guó)際領(lǐng) 先水平的前沿生物技術(shù)的醫(yī)藥企業(yè)。XLifeSc主要致力于研發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)腫瘤的特異性T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療的新方法（TCR-T免疫治療技術(shù)），該技術(shù)具有手段創(chuàng)新性、獨(dú)特性和高效性，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。XLifeSc已建立了從TCR-T 產(chǎn)品研發(fā)、制備、質(zhì)控、產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化到臨床轉(zhuǎn)化的全覆蓋的研發(fā)平臺(tái)，有覆蓋絕大部分群體基因型的產(chǎn)品管線。

       目前XLifeSc已成功開發(fā)了抗原特異性高親和性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體T細(xì)胞療法（TAEST），第一款產(chǎn)品TAEST16001注射液已獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)，是中國(guó)首 個(gè)進(jìn)入注冊(cè)制臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞藥品。

       2、天科雅

       天科雅專注于腫瘤免疫細(xì)胞治療的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，其TCR/CAR-T開發(fā)平臺(tái)，病毒和細(xì)胞改造及生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)處于國(guó)際領(lǐng) 先地位。

       該公司有三大平臺(tái)：

       1）TRUST平臺(tái)，使用包括單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析等工具，同步分析TCR的轉(zhuǎn)錄水平與功能性作用來(lái)降低假陽(yáng)性率，目前公司利用TRUST平臺(tái)篩選出超過(guò)20個(gè)新靶點(diǎn)TCR；

       2）CHECK-T技術(shù)平臺(tái)，利用病毒改造T細(xì)胞。在病毒中加載兩條序列，分別表達(dá)TCR和對(duì)抗腫瘤微環(huán)境、減輕免疫抑制的組件，再轉(zhuǎn)染T細(xì)胞做成TCR-T產(chǎn)品；

       3）TURBO-T應(yīng)對(duì)腫瘤的異質(zhì)性難題，在TCR-T產(chǎn)品開發(fā)中加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子，激發(fā)體內(nèi)免疫以對(duì)抗腫瘤異質(zhì)性。

       公司第一批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的管線針對(duì)的是因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，如EBV、HPV，目前處于IIT階段。

       3、可瑞生物

       可瑞生物由多位北大校友和留學(xué)歸國(guó)人員共同創(chuàng)立，致力于抗腫瘤免疫治療技術(shù)的研發(fā)、基因編輯產(chǎn)品的開發(fā)和服務(wù)，以及遺傳疾病基因治療的探索。

       現(xiàn)有的TCR優(yōu)化需要經(jīng)歷復(fù)雜、繁瑣的體外突變文庫(kù)建立、噬菌體展示和親和力優(yōu)化等環(huán)節(jié)，而且并不能得到最優(yōu)的治療性TCR。針對(duì)這些瓶頸，可瑞生物發(fā)展出了TCR親和力優(yōu)化技術(shù)SMART-TCR，簡(jiǎn)化并改進(jìn)了現(xiàn)有的TCR方案。

       SMART-TCR系統(tǒng)也是分為三個(gè)模塊：

       1）制備TCR的多樣性庫(kù)；

       2）通過(guò)陽(yáng)性選擇獲得高親和力的TCR；

       3）通過(guò)陰性選擇排除非特異性的TCR。

       SMART-TCR系統(tǒng)有兩個(gè)典型特點(diǎn)：

       1）整個(gè)系統(tǒng)的效率很高，它是一個(gè)閉環(huán)運(yùn)行的閉環(huán)系統(tǒng)，可以連續(xù)進(jìn)行多輪次的親和力進(jìn)化，把親和力逐步提高，整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行的時(shí)候，需要的人力比較少。

       2）公司在系統(tǒng)里整合了非特異性排除的模塊，這使得從系統(tǒng)輸出的TCR既提高了親和力，同時(shí)又不會(huì)對(duì)人正?？乖l(fā)生非特異反應(yīng)。

       公司于2021年下半年啟動(dòng)“晚期宮頸癌TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品”的患者招募，啟動(dòng)針對(duì)結(jié)直腸癌/胰 腺癌的IIT準(zhǔn)備，并有MAGE、AFP和多種靶點(diǎn)的雙特異性TCR蛋白藥產(chǎn)品在研。

       4、優(yōu)替濟(jì)生

       優(yōu)替濟(jì)生的策略是基于細(xì)胞工程技術(shù)平臺(tái)，對(duì)T細(xì)胞本身進(jìn)行改造，同時(shí)通過(guò)反轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境來(lái)讓TCR-T或CAR-T更好地發(fā)揮作用，避免免疫逃逸問(wèn)題。公司的核心技術(shù)LACO-stim旨在通過(guò)反轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境來(lái)增強(qiáng)T細(xì)胞功能，如將PD-L1/PD-1抑制性免疫微環(huán)境的信號(hào)轉(zhuǎn)換為T細(xì)胞的“第二信號(hào)”，不但解除了微環(huán)境對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，還使得T細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷能力和更長(zhǎng)的持久性。

       優(yōu)替濟(jì)生優(yōu)先開發(fā)的產(chǎn)品選擇了四個(gè)相對(duì)安全的靶點(diǎn)：CD19、NY-ESO-1、Mesothelin、HER2，適應(yīng)癥涵蓋血液瘤和實(shí)體瘤，產(chǎn)品均處于臨床前的藥物發(fā)現(xiàn)階段。

       7

       未來(lái)展望

       Immunocore和Adaptimmune 已經(jīng)由新銳成長(zhǎng)為了領(lǐng)頭羊，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥巨頭諾華、恒瑞、復(fù)星也悄然布局，TCR-T對(duì)于實(shí)體瘤的效果值得期待，雖然還有不足之處，但隨著技術(shù)的革新和積累，讓我們看到人類距離攻克癌癥的那天越來(lái)越近。

       *聲明：因筆者水平有限，內(nèi)容及統(tǒng)計(jì)中如有不足之處，歡迎補(bǔ)充及指正。

       參考資料：

       1.https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre.2.https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-events/press-releases/detail/172/spear-t-cells-targeting-mage-a4-demonstrate-new-responses

       3.https://mp.weixin.qq.com/cgi-bin/home?t=home/index&token=1978502775&lang=zh_CN4.https://www.labiotech.eu/trends-news/tcr-therapy-anocca/5.https://www.biospace.com/article/immunocore-s-tcr-bispecific-earns-breakthrough-designation-from-fda-for-ocular-cancer/

       6.https://ir.immunocore.com/static-files/71d9be4d-bf60-4148-84ba-9e7560962ce4

       7.頭豹《2021年中國(guó)TCR-T療法研究進(jìn)展與應(yīng)用前景探析》

       8.生輝:消退實(shí)體瘤，疾病控制率100%，這家將CAR與TCR結(jié)合的公司有何不同？

       9.各家公司官網(wǎng)