美東時(shí)間2月28日，美國FDA正式批準(zhǔn)了傳奇生物的靶向BCMA嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達(dá)基奧侖賽，商品名為Carvykti）。作為第2款BCMA CAR-T，Carvykti的定價(jià)為46.5萬美元。

       cilta-cel是傳奇生物自主研發(fā)的一款用于治療成人復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）的靶向的BCMA的CAR-T療法，包含一個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體。

       此次，傳奇生物cilta-cel正式在美獲批上市，成為首 個(gè)國內(nèi)首 個(gè)自主研發(fā)CAR-T產(chǎn)品出海成功典范。

       cilta-cel：傳奇生物旗下CAR-T療法“領(lǐng)跑者”

       cilta-cel是傳奇生物一舉成名的產(chǎn)品，此前在監(jiān)管動(dòng)態(tài)方面亦是不乏“魅力”：

       2018年，該療法獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局首 個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批件和美國FDA的IND批準(zhǔn)；

       2019年，cilta-cel獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認(rèn)定（PRIME）資格及美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

       2020年12月，向美國FDA提交cilta-cel的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）；

       2021年5月，cilta-cel上市申請(qǐng)以優(yōu)先審評(píng)獲得受理， 處方藥使用者費(fèi)用法案（PDUFA）時(shí)間為2021年11月29日，

       2021年11月，傳奇生物宣布FDA已將cilta-cel的PDUFA 目標(biāo)行動(dòng)日期延遲3個(gè)月至2022年2月28日。（此次FDA延長了審評(píng)時(shí)間，但是并沒有要求公司提交新的臨床數(shù)據(jù)，意味著此次延期審批與cilta-cel試驗(yàn)數(shù)據(jù)無關(guān)）

       據(jù)悉，cilta-cel遞交上市申請(qǐng)（BLA）主要是是基于關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究的結(jié)果，該研究評(píng)估了ciltacel在復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過至少3線治療。

       研究結(jié)果顯示，中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)，獨(dú)立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。≥3級(jí)細(xì)胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為5%，≥3級(jí)神經(jīng)**發(fā)生率為10%。

       除了此前突出的臨床數(shù)據(jù)，在不久前的第40屆摩根大通醫(yī)療健康年會(huì)中，傳奇生物的首席執(zhí)行官兼首席財(cái)務(wù)官黃穎博士又公布了cilta-cel臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)：在中位24個(gè)月的長期隨訪后，主要終點(diǎn)指標(biāo)總緩解率（ORR）達(dá)到97.9%，VGPR為94.9%，其中82.5%的患者達(dá)到sCR。有60.5%的患者在2年后存活且無疾病進(jìn)展。MRD可評(píng)估的61例患者，92%的患者達(dá)到了10-5MRD陰性。

       除了這款跑在監(jiān)管勝利終點(diǎn)的cilta-cel，在血液瘤領(lǐng)域，傳奇生物開發(fā)了針對(duì)多個(gè)潛力靶點(diǎn)的單靶點(diǎn)/雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn) CAR-T 產(chǎn)品，包括 BCMA、CD4、CD20、CD33/CLL-1、CD19/CD20/CD22 等。其中，自體CD4靶向CAR-T療法LB1901已經(jīng)通過了FDA的IND申請(qǐng)，并在美國啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療成人復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），為傳奇生物旗下管道中研發(fā)進(jìn)展較快的產(chǎn)品。

       值得注意的是，在本月早些時(shí)候，傳奇生物收到FDA郵件表示：旗下這款LB1901的I期臨床試驗(yàn)被暫停。至于暫停原因，F(xiàn)DA及傳奇生物均未提及。不過，據(jù)了解臨床試驗(yàn)并非是被FDA叫停的，而是受試的患者出現(xiàn)了狀況。

       在實(shí)體瘤領(lǐng)域，傳奇生物開發(fā)了多款產(chǎn)品以應(yīng)對(duì)胃癌、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌，其中靶向Claudin18.2的LB1908和靶向MSLN的LB1902都已經(jīng)進(jìn)入到I期臨床。

       此外， 傳奇生物旗下還擁有嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）平臺(tái)。

       CAR-T市場前景遼闊，首 款靶向BCMA產(chǎn)品迎對(duì)手

       CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）細(xì)胞療法目前已被證明是對(duì)抗血液類癌癥的強(qiáng)大武器。該療法是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，其原理是將患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫細(xì)胞T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因重編程，這種被重新編輯的患者T細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造，重新輸入患者身體后，能夠識(shí)別患者體內(nèi)癌細(xì)胞上的抗原標(biāo)記物。隨后，再利用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)擴(kuò)增這些CAR-T細(xì)胞，并將其重新注入患者體內(nèi)以攻擊癌癥。

       截至目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法上市，其中四款靶向CD19，兩款靶向BCMA。

       市場方面，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球CAR-T細(xì)胞治療市場從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元和2020年的11億美元，預(yù)計(jì)未來幾年將加速增長，2024年將擴(kuò)大至66億美元，2030年市場將進(jìn)一步增長至218億美元。

       根據(jù)各大藥企近日來發(fā)布的2021年業(yè)績公告：

       最早上市的諾華的Kymriah在2021年銷售額達(dá)到5.87億美元，同比增長24%。

       緊接著吉利德的兩款產(chǎn)品：Yescarta在2021年的銷售額為6.9億美元，較去年增加23%；Tecartus在首 個(gè)完整財(cái)年也實(shí)現(xiàn)1.7億美元銷售收入。

       百時(shí)美施貴寶于去年上市的Breyanzi首年業(yè)績表現(xiàn)并不如意，僅0.87億美元，而晚一個(gè)月獲批的Abecma，作為當(dāng)時(shí)全球僅有的一款靶向BCMA的CAR-T療法，其首年銷售額為1.64億美元，接近于Breyanzi全年銷售額的兩倍。

       而cilta-cel作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法，其上之后最直接的競爭對(duì)手——來自同一賽道來自百時(shí)美施貴寶的Abecma，該產(chǎn)品的銷售額對(duì)cilta-cel存在一定的參考價(jià)值，盡管該產(chǎn)品的首年銷售額相較于早期幾款CAR-T產(chǎn)品而言可能不盡如人意。

       不過，根據(jù)此前臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)Abecma治療的先前接受過3類療法患者中位OS為24.8個(gè)月，ORR為73%，33%的患者達(dá)到CR。上文介紹到，傳奇生物cilta-cel臨床數(shù)據(jù)顯示：其ORR達(dá)98%，80%的患者實(shí)現(xiàn)了sCR，同時(shí)安全性也有一定差異化優(yōu)勢。

       由此可見，cilta-cel在未來的銷售或許要略勝一籌。

       據(jù)了解，早在cilta-cel成形之前，傳奇生物就已受到了巨頭MNC的青睞。2017年12月，傳奇生物與強(qiáng)生旗下楊森達(dá)成全球合作和許可協(xié)議。根據(jù)合作協(xié)議，在大中華區(qū)，傳奇生物和楊森按照7:3的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；在全球其他區(qū)域，兩家公司五五分成。

       目前，傳奇生物已經(jīng)獲得了3.5億美元的預(yù)付款以及2.5億美元里程碑付款。

       國內(nèi)企業(yè)不甘落后，CAR-T靶點(diǎn)競爭蓄勢待發(fā)

       國內(nèi)方面，目前國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)上市兩款CAR-T產(chǎn)品，均為靶向CD19。這兩款產(chǎn)品分別是復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液以及藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，據(jù)悉，兩款產(chǎn)品均為合作引進(jìn)產(chǎn)品，阿基侖賽注射液由復(fù)星凱特向Kite公司引進(jìn)，瑞基奧侖賽注射液由藥明巨諾向Juno公司引進(jìn)。

       值得一提的是，2月27日，藥明巨諾發(fā)布公告稱，旗下CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液第二項(xiàng)適應(yīng)癥目前已獲國家藥監(jiān)局的受理，用于治療復(fù)發(fā)或難治性（r/r）濾泡淋巴瘤（FL）患者。

       另外，國內(nèi)還有合源生物、科濟(jì)藥業(yè)、藝妙神州等企業(yè)踴躍加入，旗下均有產(chǎn)品已邁入臨床階段。其研發(fā)靶點(diǎn)主要集中于CD19，其次為BCMA，也不乏雙靶點(diǎn)產(chǎn)品。

       參考來源：藥渡《全球CAR-T療法研發(fā)圖鑒》