近日，Celularity公司宣布FDA已授予其在研自然殺傷(NK)細(xì)胞療法CYNK-101治療胃/胃食管結(jié)合部癌的孤兒藥資格認(rèn)定。在此之前，CYNK-101于2022年01月被FDA聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療、曲妥珠單抗（Herceptin）和帕博利珠單抗（Keytruda）治療晚期HER2/neu陽(yáng)性胃或胃食管連接（GEJ）腺癌的快速通道認(rèn)定。

       CYNK-101是一款來(lái)源于胎盤(pán)造血干細(xì)胞的NK細(xì)胞療法，經(jīng)基因修飾表達(dá)高親和力和抗切割CD16（FCGRIIIA）變體，以驅(qū)動(dòng)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**。臨床前研究表明，CYNK-101在體外顯示出針對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的強(qiáng)大殺傷活性。

       此外，Celularity公司還有一款NK細(xì)胞療法，即CYNK-001。該療法CYNK-001是一款冷凍保存的同種異體即用型NK細(xì)胞療法，未經(jīng)基因修飾，含由人胎盤(pán)CD34+細(xì)胞擴(kuò)增得到的CD56+/CD3-NK細(xì)胞，擬開(kāi)發(fā)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤和傳染病。此前，CYNK-001曾先后被FDA授予治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和白血病的快速通道認(rèn)定，以及治療惡性膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格認(rèn)定。

       自然殺傷(NK)細(xì)胞療法崛起

       自然殺傷(NK)細(xì)胞是人體第三類(lèi)淋巴細(xì)胞，又被譽(yù)為天然免疫的核心細(xì)胞，約占淋巴細(xì)胞循環(huán)數(shù)的5%-15%，其表面缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞的特異性標(biāo)志如TCR和Smlg。研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識(shí)別靶細(xì)胞、殺傷介質(zhì)。

       值得一提的是，與其他抗癌免疫細(xì)胞相比，NK細(xì)胞殺滅腫瘤和病毒感染細(xì)胞的作用更強(qiáng)、更有效，其激活不依賴(lài)于腫瘤細(xì)胞表面抗原，也不需要像T細(xì)胞一樣，要經(jīng)過(guò)免疫系統(tǒng)的抗原辨識(shí)反應(yīng)才確定“攻擊”目標(biāo)。NK細(xì)胞在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，能在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)并啟動(dòng)免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細(xì)胞，被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌第一道防線(xiàn)。

       目前，基于NK細(xì)胞開(kāi)發(fā)的免疫療法正在如火如荼地進(jìn)行，包括針對(duì)NK細(xì)胞抑制型或激活型受體的單克隆抗體、免疫因子相關(guān)療法以及NK細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法。而NK細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法，是通過(guò)向腫瘤患者回輸經(jīng)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的NK細(xì)胞，使其在機(jī)體中發(fā)揮直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

       NK細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法主要包括兩類(lèi)：一類(lèi)是自體或是同種異體NK細(xì)胞輸注，另一類(lèi)是CAR-NK細(xì)胞療法。其中自體或是同種異體NK細(xì)胞過(guò)繼傳輸，是將外周血來(lái)源、干細(xì)胞來(lái)源以及iPS誘導(dǎo)來(lái)源NK細(xì)胞轉(zhuǎn)輸?shù)交颊唧w內(nèi)，增加患者體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量和活性。而CAR-NK細(xì)胞療法采用與CAR-T細(xì)胞類(lèi)似的方式修飾NK細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞靶向起到提高腫瘤抑制的效率。

       全球暫無(wú)產(chǎn)品上市

       多款已進(jìn)入臨床研究

       目前，NK細(xì)胞療法大多處于研究早期階段。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已出現(xiàn)多款自體或是同種異體NK細(xì)胞療法，詳見(jiàn)下表：

       SNK01是一種自體NK細(xì)胞療法，通過(guò)收獲患者少量的NK免疫細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后將活化的NK細(xì)胞回輸回患者體內(nèi)以對(duì)抗癌癥。2021年11月，其與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1/2a期臨床試驗(yàn)獲結(jié)果顯示：與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)。

       FC21-NK是一款單倍體、FC21擴(kuò)增的同種異體NK細(xì)胞療法。其在13例復(fù)發(fā)/難治性急性髓細(xì)胞性白血?。╮/rAML）患者中開(kāi)展的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：FC21-NK細(xì)胞療法耐受性良好，**可控。完全緩解和總體緩解率分別為50％和78.6％，治療后中位總生存期和無(wú)病生存期分別為231天和186天。

       FT500是一種來(lái)自克隆主的由iPSC衍生的同種異體NK細(xì)胞治療免疫療法，可提供大量同源的NK細(xì)胞群，并明確顯示出有效活性以及與T細(xì)胞協(xié)同作用的能力。最新的臨床前數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示：在體外三維腫瘤球體模型中，與單獨(dú)的FT500或活化T細(xì)胞相比，F(xiàn)T500與活化T細(xì)胞和抗PD-1抗體的組合能顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞的消除效果。

       FT516是FateTherapeutics公司從一種克隆誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）系分化生成的“即用型”NK細(xì)胞療法，使用創(chuàng)新高親和力、不可裂解的CD16Fc受體，旨在最 大化抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**（ADCC）。已公布的該藥聯(lián)合rituximab治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：11例患者中的8例達(dá)到客觀緩解，包括6例達(dá)到完全緩解，這些患者既往平均接受過(guò)3種前期治療，其中4例既往接受過(guò)自體CD19CAR-T細(xì)胞治療。安全性方面，試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)劑量限制性**，未發(fā)現(xiàn)FT516相關(guān)嚴(yán)重不良事件和FT516相關(guān)3級(jí)以上不良事件。

       FT536是一款經(jīng)過(guò)多重工程修飾、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的即用型CAR-NK細(xì)胞療法。除表達(dá)一種特異性靶向I類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）α3結(jié)構(gòu)域的新型CAR，該藥還表達(dá)一種新型高親和力、不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受體，增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞**作用。2022年1月，該藥在美國(guó)獲批臨床。

       CAT-248是Catamaran通過(guò)其TAILWIND?平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款同種異體的CD70靶向的CAR-NK細(xì)胞療法。

       CAR19-CYNK是Celularity使用抗CD19CAR（SorrentoTherapeutics的CD19scFv-CD28CD3ζ）逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)人胎盤(pán)CD34+細(xì)胞并在細(xì)胞因子條件下培養(yǎng)產(chǎn)生的。

       前景可期，多家藥企聯(lián)手布局

       百濟(jì)、默沙東、吉利德...

       FateTherapeutics、NkartaTherapeutics、InnatePharma、GlycostemTherapeutics、NantKwest等企業(yè)是NK細(xì)胞療法領(lǐng)域的頭部玩家。其中NkartaTherapeutics專(zhuān)注于CAR-NK療法，GlycostemTherapeutics專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)干細(xì)胞衍生的NK細(xì)胞療法。NantKwest專(zhuān)注于通過(guò)NK細(xì)胞療法來(lái)治療癌癥和病毒誘發(fā)的傳染病，其主要產(chǎn)品包括高表達(dá)高親和力的CD16受體的haNK細(xì)胞產(chǎn)品、高表達(dá)特異性CAR的taNK細(xì)胞產(chǎn)品以及結(jié)合兩者優(yōu)勢(shì)的t-haNK細(xì)胞產(chǎn)品三個(gè)系列。

       近年來(lái)，越來(lái)越多的企業(yè)看重NK細(xì)胞療法，與其他企業(yè)聯(lián)手布局該市場(chǎng)：

       2022年2月，IntelliaTherapeutics與ONKTherapeutics達(dá)成高達(dá)9.2億美元的合作。據(jù)協(xié)議，Intellia將授予ONK體外基因編輯和LNP遞送技術(shù)的非獨(dú)家專(zhuān)利許可，以及部分gRNA的獨(dú)家專(zhuān)利許可，用于5種CRISPR基因編輯的同種異體NK細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)。

       2022年2月，博雅輯因與星奕昂生物達(dá)成合作，雙方將基于博雅輯因在高通量基因組編輯篩選方面以及星奕昂生物在誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）和自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞功能和生產(chǎn)工藝方面的技術(shù)和資源優(yōu)勢(shì)，研發(fā)合作新一代免疫細(xì)胞療法。

       2021年6月，百濟(jì)神州宣布與ShorelineBiosciences達(dá)成合作協(xié)議。百濟(jì)神州將支付4500萬(wàn)美元預(yù)付款，引進(jìn)Shoreline技術(shù)開(kāi)發(fā)的4個(gè)靶點(diǎn)的異體NK細(xì)胞療法。百濟(jì)神州擁有全球商業(yè)化權(quán)利，而Shoreline有權(quán)保留至多2個(gè)靶點(diǎn)在美國(guó)和加拿大的商業(yè)化權(quán)利。

       2021年1月，默沙東與ArtivaBiotherapeutics簽訂總額超18億美元的全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，利用Artiva的現(xiàn)貨型同種異體NK細(xì)胞制造平臺(tái)及專(zhuān)有的CAR-NK技術(shù)，開(kāi)發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤相關(guān)抗原的新型CAR-NK細(xì)胞療法。

       2020年4月，吉利德子公司KitePharma和生物技術(shù)公司oNKo-innate達(dá)成為期三年的癌癥免疫治療研究合作，以支持以自然殺傷（NK）細(xì)胞為重點(diǎn)的下一代藥物和細(xì)胞療法的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。

       2018年12月，F(xiàn)ateTherapeutics與MaxDelbrückCenter（MDC）達(dá)成協(xié)議，獲得新型人源化抗體BCMA-CAR構(gòu)建體的獨(dú)家選擇權(quán)，用于開(kāi)發(fā)iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品，包括源自iPSCs的CAR-NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)品。

       2018年10月，DragonflyTherapeutics公司與默沙東達(dá)成了一項(xiàng)高達(dá)6.95億美元的合作協(xié)議，聯(lián)合對(duì)通過(guò)Dragonfly公司獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)TriNKET研發(fā)的實(shí)體瘤癌癥免疫療法進(jìn)行開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)推廣。

       總結(jié)

       NK細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)已有十幾年時(shí)間，但受來(lái)源少、擴(kuò)增困難、轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)差異大、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低等因素影響，NK細(xì)胞療法發(fā)展緩慢，未來(lái)市場(chǎng)前景還十分明朗。不過(guò)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多技術(shù)難題都將被攻克，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)2021年全球NK細(xì)胞療法市場(chǎng)銷(xiāo)售額達(dá)到了3.5億美元，預(yù)計(jì)2028年將達(dá)到10億美元。