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前言
輔料是添加到藥品中的發(fā)揮不同功能性、無生理活性的物質，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、掩味劑、穩(wěn)定劑、骨架材料、包衣材料等。輔料在制劑設計和開發(fā)過程中發(fā)揮關鍵性作用，是影響藥物安全性和有效性的重要因素。
選擇輔料時不僅需要考慮輔料的功能性，還應考慮輔料與原料藥（API）之間的相容性，原輔料相容性的好壞直接影響藥物的穩(wěn)定性。藥物的穩(wěn)定性分為物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性：
物理穩(wěn)定性不涉及藥物分子化學鍵的改變，通常包括產品外觀、藥物釋放行為、無定形藥物的結晶、多晶型、口味、片劑抗張強度等方面；
化學穩(wěn)定性則主要涉及藥物的降解問題。以下將從輔料的功能性、原輔料的相容性和輔料的易變性等方面介紹固體口服制劑輔料研究相關的問題。
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輔料的功能性
下表列出了一些固體口服制劑中常用輔料的功能、作用機理以及需要關注的性質：
從上表可知，物料的粒徑是一個極其重要的參數。其實在藥物研發(fā)過程中，原料和輔料的粒徑都極其重要，粒徑對于工藝選擇、參數設定和產品質量往往會產生關鍵性影響。因此在日常的開發(fā)中，有必要對每一重要批次使用的原輔料進行監(jiān)控。
此外，輔料還可作為穩(wěn)定劑：如環(huán)糊精的包合作用能減緩藥物的水解、氧化和光降解；對于容易被重金屬催化降解的藥物，可以加入適量EDTA來螯合金屬；對于光不穩(wěn)定的藥物，可以使用遮光的薄膜包衣，或使用環(huán)糊精、染料或有顏色的添加劑來增強穩(wěn)定性。
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原輔料相容性
原輔料的相互作用主要包括物理相互作用、化學相互作用和生物相互作用。這些相互作用有時能提高藥物的療效，降低毒副作用，但同時也可能對藥物的穩(wěn)定性產生負面影響，降低藥效甚至產生**。處方前相容性試驗能夠指導我們選擇合適的輔料，及時發(fā)現原輔料可能發(fā)生的不相容性。同時，也可以用來評估工藝的可行性，比如濕法制粒和包裝的選擇。另外，隨著藥品監(jiān)管的日趨嚴格，質量與設計理念的不斷推進，原輔料相容性數據也是藥品申報過程中中必須提供的藥學研究資料，以證明所選輔料種類和用量的合理性。
因此，不管從產品質量還是從監(jiān)管的角度考慮，在處方開發(fā)前期進行充分的原輔料相容性研究都尤為必要。原輔料相容性試驗是常規(guī)而又繁瑣的，但前期制定完善的實驗方案能夠減少研發(fā)后期出現穩(wěn)定性問題的幾率或降低解決問題的成本。
1 原輔料相互作用機制
輔料對API穩(wěn)定性的影響主要可從以下幾方面進行探討：
1）輔料會影響體系中的水分含量：水對于原輔料的相容性有重要的影響。水分包含結合水和非結合水，結合水通常是緊緊固定的，一般認為不參與反應；非結合水指從環(huán)境中吸附的自由水，有更高的反應活性。水分除了直接參與水解，還起到反應媒介的作用，增加整個系統(tǒng)的塑性和分子運動性，從而加快反應速率。
2）改變微環(huán)境的pH：輔料的pH對API的化學穩(wěn)定性有直接影響。可溶性輔料的pH可由其溶液測得，而水不溶性輔料的pH可由5%-20%的懸浮液測定。
3）輔料與藥物的活性官能團發(fā)生反應，下表列出了原輔料結構中存在的容易發(fā)生化學反應的有機官能團：
4）輔料中含有的易發(fā)生化學反應的雜質：如某些合成的高分子材料，如PVP，其聚合反應需加入過氧化物作為引發(fā)劑。聚合物長期放置也可能產生過氧化物。下表中列出了部分輔料中存在的易發(fā)生化學反應的雜質：
對原輔料相互作用的理解不是一蹴而就的，很多相互作用在長期的處方、工藝、穩(wěn)定性研究過程中才會慢慢顯現出來。但是處方前充分的評估仍有利于減少后期出現穩(wěn)定性問題的機率。這需要我們對藥物的降解途徑有充分的了解，對輔料的基本性質及其所含雜質和雜質來源有所知曉。
2 原輔料相容性的實驗設計
主要介紹固體制劑的原輔料相容性研究。
原輔料的比例：原輔料比例可以按照最終處方中預計使用的比例來設置，如果不確定預計使用比例，也可按照最小藥物-輔料比來模擬最 大的藥物-輔料相互作用可能性。
樣品制備：原料與輔料的反應多發(fā)生在兩者的界面，因此制備樣品時應避免原輔料結塊，將原輔料共同過篩混勻，以保證充分接觸；
條件選擇：常規(guī)條件包括高溫、高濕、光照、過氧化物等。
高溫：一般來說，升高溫度能夠加快反應速率，減少試驗所需時間。但是過高的溫度會激發(fā)在藥物在常規(guī)生產、儲存條件下不會發(fā)生的反應，產生與制劑無關的降解產物。從嚴謹的角度考慮，應設置多個溫度點來判定降解是否可能在藥劑學相關條件下發(fā)生。
高濕：引入水分的方式包括：
a. 制備泥漿或混懸液；
b. 添加固含量20%的水，并密閉；
c. 將藥物暴露在特定的濕度下。
機械壓力：機械壓力通常是產品生產過程中不可避免的因素，如研磨、壓力等。機械壓力可能導致藥物的晶格缺陷、無定形化，并進一步改變化學反應的速率。
氧化壓力：如果在前期研究中發(fā)現藥物對氧化敏感，則應該設計試驗充分地研究藥物對氧化的敏感程度，從而找出減緩氧化的方法。研究方法包括：摻雜不同等級的氧化劑，如過氧化氫、金屬雜質等；比較藥物在不同氣體氛圍中的穩(wěn)定性：空氣、氧氣、氮氣等，并加入不同的抗氧劑進行研究。
3 原輔料不相容的解決辦法
我們主要從外觀、物理形態(tài)、含量和雜質測定、光譜和量熱等方面評估原輔料之間的相容性。不相容可能導致以下問題：顏色/外觀改變、機械性能的損失如片劑硬度、溶出改變、藥效下降、雜質增多、物理形態(tài)（晶型等）轉變等。
若出現原輔料不相容的情況，可從以下幾方面尋找解決辦法：
a. 避免使用，如果該輔料不易用其他輔料代替，可以加入穩(wěn)定劑（如抗氧化劑、pH調節(jié)劑）或者通過調整工藝降低原料與輔料間的相互作用，減少降解。若處方中使用了有相互作用的輔料，應用數據來證明處方的合理性。
b. 若是由于輔料中的雜質引起的不相容，可提高輔料的純度和質量。目前一些輔料供應商可提供較低雜質含量的輔料。如含有極少量的醛和過氧化物雜質的PEG、聚山梨醇酯、聚維酮和交聯聚維酮。
c. 優(yōu)化包裝形式及包材，減少氧氣及水蒸氣滲透。
4 輔料的易變性
輔料性質的變化會導致不同批次的產品出現質量差異。為了消除這些影響，第一原則是設計簡單的處方，使用盡可能少的輔料。輔料性質的變化除了會出現在不同規(guī)格的輔料之間，還會因供應商、批次的變化而變化。
不同批次的變化性通常是不好控制的，尤其是當輔料的某一性質不在供應商提供的CoA上時。如硬脂酸鎂的潤滑性、淀粉的可壓性等。需要注意的是輔料的性質不一定完全符合藥典專著對其的描述，甚至與供應商提供的分析報告存在差異，因此有必要收集每一批次輔料的基本性質，尤其是用于臨床備樣批次生產的輔料。
為了避免輔料批間差異性對產品的質量產生影響，需注意一下幾點：
1.確定處方中的關鍵輔料，以及其發(fā)揮功能的基本原理；
2.識別出關鍵物料屬性：CMAs；
3.了解在藥品開發(fā)過程中經常遇到或可能遇到的輔料 QA 變化的范圍；
4.確定產品的設計空間。
誠然，物料變化可能會影響中間體的性質，但不一定會影響最終產品的質量。即便影響最終產品的質量，也未必會超出質量標準。由此可見，質量標準的建立非常重要，研發(fā)人員應充分考慮各方面因素如物料、工藝、法規(guī)、臨床試驗等，來推動質量標準（specifications）的建立。
5 小結
綜上所述，原輔料相容性試驗和處方開發(fā)研究指導我們選擇合適的輔料種類、規(guī)格、用量及供應商。另外，在處方工藝優(yōu)化的過程中，應盡可能地確定輔料和API的關鍵物料屬性（CMAs），這對于應對輔料的易變性以及保證產品的穩(wěn)健性具有重要價值。當然，CMAs的確定需要對處方、生產工藝、原輔料的性質以及它們之間的相互作用有充分的了解，這一系列的試驗也需要較多的工作量，但是這些工作對質量標準的建立、控制以及產品的穩(wěn)健性至關重要。
參考文獻：
1.USP<1059>
2.Excipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery - Springer International Publishing (2015)
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