目前國內創(chuàng)新藥開發(fā)進展迅速，License in項目數(shù)量、金額、類型都在增加。既往這一模式多是促進了以License in為主的國內創(chuàng)新藥企的快速發(fā)展，快速擴增研發(fā)管線，包括再鼎醫(yī)藥、云頂新耀、聯(lián)拓生物等，而現(xiàn)在也有更多的國內傳統(tǒng)藥企通過這一模式加速布局新產(chǎn)品。而引進的項目也不只來自海外，伴隨著本土創(chuàng)新藥企產(chǎn)品競爭力的增強，也成為license in的熱門選擇。

       01 腫瘤領域依然熱門

       從疾病領域分布來看，2021年License in的項目和近5年來的情況一致，腫瘤領域依然是熱門領域，神經(jīng)科學、自身免疫等領域與近年交易趨勢類似，受新冠疫情的影響，包括COVID-19**和治療藥物在內的感染領域近年交易項目激增。除此之外，有更多的項目處于開發(fā)的早期階段，適應癥尚未公布。

       ▲2021年中國藥企License in項目適應癥分布

       從受讓方企業(yè)數(shù)量來看，2021年再鼎醫(yī)藥的License in數(shù)量最多，除了再鼎醫(yī)藥、云頂新耀、基石藥業(yè)等一批以License in為主的國內創(chuàng)新藥企繼續(xù)引進項目外，石藥集團、恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等傳統(tǒng)藥企也在通過License in加速創(chuàng)新轉型，引進了來自海外或國內其他創(chuàng)新藥企的項目。

       ▲2021年License in超過2個的中國藥企

       從授權方來看，大多數(shù)產(chǎn)品仍是來自海外，交易額也占總交易額的大部分，有約35%的項目授權方為國內創(chuàng)新藥企，相對來說交易額更低。

       2021年License in項目金額前5中國藥企

       02 引進中國市場或全球開發(fā)

       今年，再鼎醫(yī)藥是國內License in最多的公司，研發(fā)管線一直都以腫瘤為主，其中四個引進的處于臨床階段的腫瘤項目交易額，位居中國藥企引進項目交易額的前列。

       ●1月11日，再鼎醫(yī)藥與Turning Point Therapeutics公司宣布就TPX-0022達成合作，獲得TPX-0022在大中華區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化的權利。TPX-0022是一種口服多靶點激酶抑制劑，其全新的大環(huán)結構可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶點突變。

       ●6月1日，再鼎醫(yī)藥與Mirati Therapeutics公司宣布，就小分子KRASG12C抑制劑adagrasib達成合作，獲得在大中華區(qū)研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨家商業(yè)化的權利。

       ●6月16日，再鼎醫(yī)藥宣布獲得MacroGenics公司4個基于CD3或CD47的雙特異性免疫腫瘤分子在亞洲或全球范圍內的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權利。

       ●11月9日，再鼎醫(yī)藥與Blueprint訂立許可及合作協(xié)議，引進BLU-701和BLU-945兩款高選擇性、強效的第四代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，獲得其在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化的權利。與再鼎醫(yī)藥此前引進的項目類似，這些項目在海外基本已經(jīng)進入II期，有了初步的療效數(shù)據(jù)，獲得大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權利以支持其快速在中國上市。

       中國藥企的License in也開始走向全球權益，例如創(chuàng)響生物2.3億美元引進和黃醫(yī)藥的4款自身免疫小分子創(chuàng)新藥，云頂新耀以5.61億美元引進中國抗體/信諾維的新一代BTK抑制劑，百濟神州7.72億美元引進維立志博的差異化LAG-3抗體等，這些有能力開發(fā)海外市場的公司期望能將真正更為創(chuàng)新的產(chǎn)品進行全球開發(fā)。

       03 RNA療法布局加碼

       從海外license in的項目中，新的技術一直備受關注。自2018年起，多個針對多種遺傳或肝 臟疾病的RNAi療法陸續(xù)獲批上市。其后，在新冠疫情全球爆發(fā)后不到一年的時間里，BioNTech和Moderna兩家核酸藥公司就成功研制出了針對COVID-19的mRNA**，僅一個季度就創(chuàng)造了數(shù)十億美元的全球收益。

       而今年，關于核酸藥物公司被跨國藥企投資或收購的新聞更是屢見不鮮。2021年，全球有超過600個RNA療法處于開發(fā)階段。從研發(fā)管線來看，目前RNAi和mRNA療法在研項目的數(shù)量已經(jīng)超過ASOs，成為在研最多的RNA藥物研發(fā)類型——前兩者占所有RNA藥物開發(fā)項目總數(shù)的約70%。核酸藥物的巨大市場潛力使得一二級投資機構紛紛加碼。國內的龍頭藥企也紛紛通過license in的方式入局核酸藥物開發(fā)。

       ▲腫瘤和非腫瘤RNA療法研發(fā)管線匯總（截至2021年7月）

       今年1月，百濟神州與Strand Therapeutics就在實體瘤中開發(fā)和商業(yè)化Strand新型、多功能mRNA療法達成合作，百濟神州已獲得在亞洲（除日本以外）、澳大利亞和新西蘭開發(fā)和商業(yè)化至多兩款腫瘤免疫項目的選擇權。

       瀚森制藥今年10月宣布分別與Silence Therapeutics和OliX Pharmaceuticals達成合作，前者涉及金額超13億美元，合作開發(fā)針對三個靶點的siRNA藥物；后者涉及金額超4.5億美元，合作開發(fā)針對關鍵靶向適應癥的非對稱小干擾RNA(aiRNA)療法。

       齊魯制藥從Arbutus Bio引進治療或預防乙型肝炎的RNAi藥物AB-729，交易總額可達3億美元。

       此外，以**為主營業(yè)務的云南沃森生物也在今年早些時候與Sirnaomics簽訂了關于抗流感病毒RNAi藥物的合作授權，云鼎新耀今年9月從Providence公司引進了至少三款mRNA新冠**。這些交易所涉及的適應癥與國際上開發(fā)適應癥趨勢類似，從以前主要針對罕見遺傳疾病，擴展至更為常見的臨床指征，如癌癥、心血管疾病和神經(jīng)疾病等。

       04 ADC差異化開發(fā)

       2021年，無論是國外還是國內，ADC自研和項目交易依然火熱。今年國際上ADC交易最 大的一單是衛(wèi)材和BMS達成全球性合作協(xié)議，共同開發(fā)和推廣靶向葉酸受體α（FRα）的在研ADC MORAb-202，衛(wèi)材將獲得6.5億美元的前期付款和可達24.5億美元的里程碑付款，至此BMS管線已經(jīng)布局了五款ADC。

       國內ADC研發(fā)先驅者榮昌生物達成了第一筆ADC對海外授權的交易，與另一家ADC領軍公司Seagen達成合作協(xié)議，Seagen以2億美元預付款、24億美元里程碑金額以及高個位數(shù)到百分之十幾的銷售額分成獲得榮昌生物HER2 ADC維迪西妥單抗的全球權益，榮昌生物保留亞洲除新加坡、日本外權益。

       國內幾家藥企今年都有引進ADC產(chǎn)品。齊魯4月和韓國生物技術公司Peptron宣布，齊魯制藥與韓國生物技術公司Peptron達成合作協(xié)議，引進后者研發(fā)的目前處于臨床前階段的MUC1 ADC藥物PAb001-ADC的全球權益。MUC1為一種高度糖基化的跨膜蛋白，在多種癌癥中過度表達，包括乳腺癌、卵巢癌、胰 腺癌、結腸癌、前列腺癌等。

       10月燁輝醫(yī)藥宣布與Sutro Biopharma簽署了授權協(xié)議，Sutro授權燁輝醫(yī)藥在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化靶向CD74 ADC STRO-001，目前處于I期臨床研究，評估治療晚期B細胞惡性腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。

       基石藥業(yè)11月與開發(fā)下一代抗體療法的生物科技公司多特生物簽訂合作協(xié)議, 雙方將共同開發(fā)至多三款同類首創(chuàng)或同類最優(yōu)的下一代抗體療法，包括多功能抗體藥物和ADC?；帢I(yè)去年從LegoChemBiosciences引進的CS5001(ROR1ADC)準備于明年遞交中國IND。

       信達是國內頭部創(chuàng)新藥企，通過自研和BD合作不斷壯大產(chǎn)品線，目前還沒有進入臨床的ADC產(chǎn)品，但今年分別與Synaffix和Bolt Biotherapeutics合作引進抗體偶聯(lián)技術，布局產(chǎn)品開發(fā)平臺，加上去年從羅氏引進的特定2:1 T細胞雙特異性抗體的技術，之后從信達可能會看到除了傳統(tǒng)細胞毒ADC藥物之外，還有免疫刺激ADC和基于雙特異性/雙互補位抗體的ADC。其中免疫刺激ADC是從Bolt引進抗體-免疫刺激偶聯(lián)物(ISAC)技術開發(fā)的，區(qū)別于像靶向的化療的傳統(tǒng)ADC，免疫刺激ADC則是靶向的免疫刺激，其靶點選擇范圍更寬泛，今年丹麥的Genmab也與Bolt達成了類似信達的合作。

       2021年12月6日，Bolt Therapeutics在ESMO IO會議上公布了HER2-TLR7/8免疫刺激ADC新藥BDC-1001的最新臨床數(shù)據(jù)。其中，ORR僅為2.5%，DCR為32.5%。這一消息的公布使得信達和Genmab公司股價都受到了負面影響。也許資本市場的反應過于敏感，但License in會因海外臨床失敗而增加一定的風險。

       2021年License in項目依然火熱，這是生物制藥公司平衡開發(fā)風險、快速整合研發(fā)管線的機會。但License in除了作為公司的初始加速器外，能否成為其后續(xù)的主要增長動力，還要看其創(chuàng)新能否真正滿足臨床未被滿足的需求。