糖尿病是嚴重的全球性健康問題之一， 皮下注射胰島素是糖尿病的主要藥物治療手段， 不僅給藥不便而且造成患者痛苦，此外，皮下注射胰島素還可能引起低血糖癥的潛在風險。除了口服胰島素，控釋遞藥系統(tǒng)通過優(yōu)化藥物釋放行為和改善藥物體內(nèi)動力學來提高治療效率和安全性也成為當前的熱點，其中葡萄糖敏感的智能型胰島素遞送系統(tǒng)引起了很大的關(guān)注。智能型胰島素遞送系統(tǒng)模擬內(nèi)源性胰 腺β細胞，在恰當?shù)臅r間根據(jù)患者的血糖水平釋放出適量的胰島素發(fā)揮作用。根據(jù)葡萄糖敏感單元，智能型胰島素遞藥系統(tǒng)可以分為三類，葡萄糖氧化酶、刀豆蛋白A和苯硼酸。當血糖濃度發(fā)生變化時，載體結(jié)構(gòu)改變或葡萄糖與胰島素競爭結(jié)合位點觸發(fā)藥物釋放。

       1、基于葡萄糖氧化酶的遞藥系統(tǒng)

       在葡萄糖氧化酶( GOx)催化條件下，葡萄糖和氧氣反應生成為葡糖酸內(nèi)酯和 H₂O₂，然后在水性環(huán)境中葡糖酸內(nèi)酯迅速水解為葡糖酸。因此，基于GOx的胰島素遞藥系統(tǒng)可分為pH觸發(fā)和H₂O₂觸發(fā)型。

       pH觸發(fā)胰島素釋放系統(tǒng)利用GOx氧化葡萄糖時產(chǎn)生的葡萄糖酸，造成局部pH降低， 進而引發(fā)載體結(jié)構(gòu)的變化(解離、溶脹或坍塌) ，最終導致藥物釋放。水凝膠是遞送胰島素的優(yōu)良載體，但交聯(lián)劑的使用和植入不便限制了其應用。自組裝多肽水凝膠避免使用交聯(lián)劑，具有良好的生物相容性，同時具有可注射給藥的優(yōu)勢。有學者開發(fā)了一種可注射的載有GOx，過氧化氫酶（CAT）和胰島素的pH敏感多肽水凝膠。GOx氧化葡萄糖引起局部pH降低，導致水凝膠中相鄰的堿性氨基酸側(cè)鏈排斥，引起發(fā)夾結(jié)構(gòu)的打開和水凝膠的分解進而釋放出胰島素。將GOx物理包覆于納米粒中是最常用而簡單的方式，但是釋藥過程中GOx的損失會引起系統(tǒng)的葡萄糖敏感度降低。此外，與納米級粒子相比，微球可以提供更持久的藥物遞送。微針是一種患者可自行給藥的微創(chuàng)遞藥系統(tǒng)，其可以暫時插入角質(zhì)層，以穿透表皮并防止對較深組織的傷害。

       H₂O₂觸發(fā)胰島素釋放系統(tǒng)利用GOx氧化葡萄糖時產(chǎn)生的H₂O₂觸發(fā)胰島素的釋放。如通過交替沉積在碳酸鈣微球上構(gòu)建莽草酸修飾聚烯丙基胺鹽酸鹽(SA-PAH) 和苯基硼酸修飾聚烯丙基胺鹽酸鹽(PBA-PAH) 多層膜。葡萄糖被GOx氧化產(chǎn)生的H₂O₂引起PBA-PAH的碳-硼鍵斷裂而分解。載藥微粒在0.9mg·ml^﹣1葡萄糖濃度下保持穩(wěn)定，在﹥1.8mg·ml^﹣1葡萄糖濃度下才釋放胰島素。由交聯(lián)聚乙烯醇( PVA)凝膠組成的核-殼微針貼劑，微針的內(nèi)核是4-硝基苯基4- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼 烷-2-基) 碳酸芐酯將胰島素固定在 PVA基質(zhì)上，進而產(chǎn)生H2O2觸發(fā)釋放的行為，而外殼則加入了CAT，以減少H₂O₂引起炎癥的風險。當葡萄糖與GOx反應生成H₂O₂時，觸發(fā)內(nèi)核凝膠解離釋放胰島素。該貼劑可有效降低糖尿病小鼠血糖，在2h內(nèi)將血糖降低至1mg·ml^﹣1， 并維持在2mg·ml^﹣1達6h。此外，膠體粒子整合微針是另一種實現(xiàn)微針智能化的策略。

       2、基于刀豆蛋白 A 的遞藥系統(tǒng)

       刀豆蛋白A (Con A) 具有四個與 D-葡萄糖，D-甘露糖和多糖可逆性親和的結(jié)合位點。在1970年代，首次合成了糖基化的胰島素衍生物并將其與Con A結(jié)合，制備葡萄糖反應型胰島素遞送系統(tǒng)。在高葡萄糖濃度下，通過競爭性置換釋放胰島素衍生物。如由羧化支鏈淀粉和 Con A組成的可腹腔植入的葡萄糖敏感型水凝膠，通過Con A-葡萄糖結(jié)合，可實現(xiàn)胰島素從水凝膠的可控釋放。由Con A和支鏈淀粉共同組裝的裝載胰島素的納米粒。胰島素的包封率約為69.73%。胰島素的載藥量高達17%。納米粒在3mg·ml^﹣1葡萄糖溶液中的釋放速率比在無葡萄糖的溶液中的釋放速率高2.23倍。有學者開發(fā)了一種抗性淀粉-糖蛋白復合物生物黏附載體和靶向結(jié)腸的生物黏附性口服微粒系統(tǒng)。Con A 與抗性乙酸淀粉酯結(jié)合，從而形成了抗性淀粉-糖蛋白復合物。該微?？煽刂铺悄虿〈笫笱撬皆谡７秶鷥?nèi)44-52h。

       盡管Con A型胰島素遞送系統(tǒng)已取得了一定進展， 但是該系統(tǒng)仍存在一些限制，包括其**，水溶性、穩(wěn)定性和響應時間長。Con A 的溶解度，穩(wěn)定性和葡萄糖敏感性可通過親水性聚合物的修飾加以改進，但Con A的免疫原性是阻礙其進一步應用的關(guān)鍵因素，仍有待解決。

       3、基于苯硼酸的遞藥系統(tǒng)

       與借助GOx或Con A實現(xiàn)葡萄糖觸發(fā)的系統(tǒng)相比，基于苯硼酸( PBA) 的胰島素遞藥系統(tǒng)具有成本較低、無免疫原性、通用性強和體內(nèi)穩(wěn)定性好的優(yōu)勢。PBA 與含有順式二醇結(jié)構(gòu)的糖類反應生成可逆的酯鍵，利用此過程中 PBA 電荷狀態(tài)的變化以及親水性和疏水性的轉(zhuǎn)換或者與含二醇化合物的競爭實現(xiàn)胰島素的釋放。不過PBA 的pKa( 約9.0) 高于生理pH， 導致PBA在體內(nèi)聚集，PBA 與葡萄糖的相互作用減弱，從而限制了其葡萄糖敏感性。目前主要采用兩種策略方法來解決此問題。一是開發(fā)PBA 與其他單體組合的聚合物，使其在生理條件下更好地與葡萄糖相互作用。二是使用含有可與硼原子配位的羧基聚合物來修飾 PBA。根據(jù)觸發(fā)藥物釋放機制，可將 PBA 型的胰島素遞藥系統(tǒng)的分為溶脹、降解和競爭三種類型。

       基于溶脹機制的 PBA 型胰島素遞藥系統(tǒng)通常將胰島素加載到水凝膠網(wǎng)絡上或包裹在水凝膠內(nèi)部，當環(huán)境中葡萄糖濃度增加時，凝膠溶脹，凝膠篩網(wǎng)尺寸變大，從而釋放藥物?；诮怆x機制的 PBA 型胰島素遞藥系統(tǒng)是利用葡萄糖與苯基硼酸反應引起載體結(jié)構(gòu)坍塌而釋放藥物。與基于溶脹的系統(tǒng)相比，載體解離的遞藥系統(tǒng)葡萄糖靈敏度更高，同時，載體解離后更容易從體內(nèi)排出?；诟偁幍?PBA 智能型胰島素遞藥系統(tǒng)的原理是當環(huán)境中葡萄糖濃度增加時，葡萄糖與藥物競爭同一結(jié)合位點或產(chǎn)生可以占據(jù)藥物結(jié)合位點的物質(zhì)以釋放藥物。

       另外，為了增強 PBA 系統(tǒng)的葡萄糖敏感度，有研究將GOx和 PBA 結(jié)合使用。GOx 氧化葡萄糖時產(chǎn)生的H₂O₂會加速 PBA 在體內(nèi)降解，此外GOx的引入也會增強系統(tǒng)的葡萄糖敏感度。如有學者開發(fā)了聚(丙烯酰胺基苯基硼酸) /海藻酸鈉納米粒。環(huán)硼酸鹽可與葡萄糖反應，導致其分解并形成親水性苯基硼酸酯-葡萄糖復合物。葡萄糖氧化產(chǎn)生的H₂O₂進一步將環(huán)硼酸鹽氧化為苯酚并破壞碳-硼鍵。此外，在GOx催化葡萄糖向葡萄糖酸的轉(zhuǎn)化過程中，局部pH降低，苯基硼酸酯鍵進一步分解，這三種破壞作用導致納米粒觸發(fā)藥物釋放行為。給糖尿病小鼠皮下注射該納米粒后，其血糖在 0.5h內(nèi)降到正常水平，并可維持至少14h。

       安全有效的胰島素遞藥系統(tǒng)有望增強藥物治療效果、提高患者生活質(zhì)量。葡萄糖敏感型遞藥系統(tǒng)可提供與患者的代謝需求相匹配的胰島素，有效地治療高血糖癥，同時防止低血糖癥狀的發(fā)生?；?GOx，PBA 或Con A的葡萄糖敏感型胰島素遞藥系統(tǒng)的研究取得了一定的進展，在不增加低血糖風險和減輕患者負擔的情況下提供了血糖智能控制的希望。不過，葡萄糖敏感型胰島素遞送系統(tǒng)仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。首先，潛在的生物相容性問題。GOx、Con A 和 PBA 在為遞藥系統(tǒng)帶來葡萄糖響應性的同時，其生物相容性也成為了巨大挑戰(zhàn)，特別是以注射給藥的制劑。其次，藥物控釋的問題。目前，葡萄糖敏感型藥物傳遞系統(tǒng)均可以在模擬的高血糖條件下實現(xiàn)藥物的有效釋放，但大部分系統(tǒng)在正常血糖濃度下仍存在5%-80%不同程度的胰島素釋放。如何進一步減少低血糖濃度時藥物的釋放量仍需重點關(guān)注， 尤其是基于載體解離型胰島素遞送體系，其載體的解離均是不可逆性。最后，葡萄糖響應速度的問題。葡萄糖響應速度的問題限制了智能型胰島素遞藥系統(tǒng)的發(fā)展。多刺激響應結(jié)合的智能型遞藥系統(tǒng)的研究仍需加強。

       參考文獻

       [1]劉會,李琴雯,胥雙,馬媤靜,何軍,蔡鑫,易方.葡萄糖敏感型胰島素遞藥系統(tǒng)研究進展[J].中國藥師,2021,24(07):353-360.

       [2]徐加夫.胰島素智能給藥系統(tǒng)的研究[J].齊魯藥事,2009,28(07):419-421.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。