在美國(guó)FDA拒絕阿斯利康和FibroGen的roxadustat之后，新型口服貧血療法的希望轉(zhuǎn)移到后來的參與者身上。
日前，葛蘭素史克daprodustat宣布在兩項(xiàng)3期試驗(yàn)取得成功。
對(duì)于患有慢性腎病貧血的透析依賴和非透析患者，葛蘭素史克的daprodustat在心臟安全性方面與傳統(tǒng)的紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)相匹配，該結(jié)果是通過首次主要不良心血管事件(MACE)的時(shí)間復(fù)合標(biāo)志物衡量的。兩項(xiàng)3期試驗(yàn)ASCEND-D和ASCEND-ND的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在2021年美國(guó)腎 臟病學(xué)會(huì)腎 臟周上公布。
憑借這兩項(xiàng)試驗(yàn)的勝利，葛蘭素史克計(jì)劃在2022年上半年向美國(guó)FDA提交daprodustat文件，為該公司計(jì)劃的消費(fèi)者健康分拆后推出的首 個(gè)新藥做好準(zhǔn)備。葛蘭素史克最近將這種藥物的最高銷售潛力定在5億至10億英鎊之間。自去年以來，葛蘭素史克的合作伙伴協(xié)和麒麟一直在日本以Duvroq品牌銷售這種藥物。
積極的試驗(yàn)結(jié)果使daprodustat成為了第一種有望成功治療腎病引起的貧血的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)，而且不需要考慮患者的透析狀態(tài)如何。美國(guó)FDA此前因?yàn)樗幬镲@示出一些有關(guān)心臟的安全問題拒絕了roxadustat，另一家公司Akebia的vadadustat研發(fā)也因?yàn)榭赡軙?huì)造成非透析依賴患者ESA心臟有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)而遭遇挫折。
對(duì)于HIF-PHIs抑制劑治療貧血來說，外界顧慮的問題從來不是它們的功效，而且治療帶來的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。在提高貧血患者的血紅蛋白水平方面，在3期ASCEND-ND試驗(yàn)中，daprodustat在非透析患者中與安進(jìn)Aranesp一樣有效。在ASCEND-D試驗(yàn)中，daprodustat在透析患者中與Aranesp或安進(jìn)和強(qiáng)生的Epogen、Procrit一樣有效。ESA主要的安全問題是心血管風(fēng)險(xiǎn)，在ASCEND-D中，兩種藥物之間首次發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)相似，風(fēng)險(xiǎn)比為0.93，daprodustat稍占優(yōu)。在整個(gè)試驗(yàn)期間，25.2%的daprodustat服用者發(fā)生了主要的有氧運(yùn)動(dòng)事件，而ESA的這一比例為26.7%。
此外，在非透析人群中，roxadustat和vadadustat心臟安全數(shù)據(jù)均不理想，而daprodustat組和對(duì)照組的首次MACE時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)相似，風(fēng)險(xiǎn)比為1.03，因此daprodustat試驗(yàn)達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。研究中19.5%的daprodustat患者發(fā)生重大心臟事件，而ESA的這一比例為19.2%。然而，在所謂的治療中MACE分析中，該分析計(jì)算了從開始用藥到最后一次給藥后28天之間發(fā)生的事件，結(jié)果使daprodustat處于不利地位，葛蘭素史克藥物的首次MACE風(fēng)險(xiǎn)高出40%。具體結(jié)果顯示，daprodustat組的比率為14.1%，而Aranesp組的比率為10.5%。
除了MACE風(fēng)險(xiǎn)外，美國(guó)FDA指出roxadustat的一個(gè)重要安全問題是血栓率增加。對(duì)于這兩項(xiàng)試驗(yàn)，葛蘭素史克為其試驗(yàn)設(shè)定了一個(gè)次要終點(diǎn)，旨在表明daprodustat在MACE加血凝塊的復(fù)合標(biāo)志物上比ESA效果更好。然而，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均未能顯示出葛蘭素史克藥物具有優(yōu)越性。在透析患者中，ASCEND-D試驗(yàn)顯示出有利于daprodustat的趨勢(shì)，這一積極趨勢(shì)是由daprodustat血管血栓形成事件數(shù)量減少所致。然而在非透析患者中進(jìn)行的ASCEND-ND試驗(yàn)并未遵循上述趨勢(shì)。
在得出daprodustat至少與ESA相比沒有心臟問題的結(jié)論之前，仍需要額外考慮另一項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在事件透析患者進(jìn)行的ASCEND-ID的第三階段試驗(yàn)中，與Aranesp相比，daprodustat組的高血壓惡化率在數(shù)值上更高（24% vs. 19%）。ASCEND-ID試驗(yàn)也無法最終衡量患者組間的心血管差異。
總之，試驗(yàn)數(shù)據(jù)基本表明了daprodustat是一種與傳統(tǒng)ESA具有相似功效和安全性的藥物。但不意味著ESA未來的市場(chǎng)前景岌岌可危，口服藥物仍然有望在市場(chǎng)上與注射劑一起占有一席之地。就目前而言，非透析性貧血人群的治療相對(duì)不足，部分患者不喜歡注射。而且貧血治療目前仍然是需要醫(yī)生監(jiān)督的過程，臨床上對(duì)于口服貧血藥物仍將有實(shí)際的市場(chǎng)需求。
參考來源：GlaxoSmithKline's novel anemia drug succeeds where AstraZeneca-FibroGen, Akebia failed
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