01 肝細(xì)胞癌

       肝細(xì)胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）約占所有肝癌的90%。據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，2019年全球肝細(xì)胞癌患者人數(shù)達(dá)77.6萬(wàn)人，預(yù)計(jì)于2024年將增加至87.66萬(wàn)人，于2030年增加至100萬(wàn)人，2024年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.3%。我國(guó)是肝癌的高發(fā)國(guó)家，超過(guò)45%的HCC病例來(lái)自中國(guó)。我國(guó)的HCC患者人數(shù)于2019年達(dá)36.94萬(wàn)人，預(yù)計(jì)于2024年增長(zhǎng)至41.65萬(wàn)人并于2030年增長(zhǎng)至47.34萬(wàn)人，2024年至2030年復(fù)合增長(zhǎng)率為2.2%。

       目前針對(duì)HCC的治療水平已大幅提升，從傳統(tǒng)的化療發(fā)展為多激酶抑制劑和檢查點(diǎn)抑制劑治療。但是，HCC患者的總體治療選擇仍然十分有限，尤其是對(duì)于晚期肝癌患者，僅有少量的二線和后續(xù)治療選擇。瑞戈非尼已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為晚期HCC的二線治療藥物，但臨床療效有限，僅實(shí)現(xiàn)了11%的ORR和2.8個(gè)月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未滿足的臨床需求。

       02 GPC3靶點(diǎn)介紹

       GPC3全稱Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成員，并通過(guò)細(xì)胞膜上的糖基磷脂酰肌醇錨定連接于細(xì)胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮細(xì)胞系中被檢測(cè)。在人體中，GPC3基因表達(dá)的GPC3蛋白在不同的發(fā)育時(shí)期和不同的組織中表達(dá)存在顯著差異，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌癥中低表達(dá)或不表達(dá)，而在肝細(xì)胞癌中常處于過(guò)度表達(dá)。因此，許多研究認(rèn)為GPC3在肝癌免疫治療中潛力巨大。

       從作用機(jī)制的角度，目前GPC3蛋白和肝細(xì)胞癌的關(guān)系尚不明確。有研究認(rèn)為GPC3蛋白與Wnt蛋白結(jié)合，促進(jìn)Wnt與卷曲蛋白受體（Frizzled）的結(jié)合形成復(fù)合物，穩(wěn)定了下游β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在胞質(zhì)內(nèi)聚集，增強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度，進(jìn)一步上調(diào)細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)C-myc或其他癌基因表達(dá)，使其與GPC3啟動(dòng)子結(jié)合；也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)GPC3表達(dá)提高后，促進(jìn)C-myc的表達(dá)，兩者形成正反饋信號(hào)回路，最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生與發(fā)展。

       圖1：GPC3與HCC發(fā)展的作用機(jī)制

       03 靶向GPC3藥物一覽

       考慮到肝細(xì)胞癌巨大的患者人群且目前治療手段有限，作為肝細(xì)胞癌的潛在靶點(diǎn)，GPC3潛力巨大。目前，針對(duì)GPC3靶點(diǎn)的研發(fā)涉及單抗、雙抗及CAR-T療法。

       （1）單抗療法：作為一個(gè)創(chuàng)新靶點(diǎn)，GPC3的研發(fā)管線并不擁擠，絕大多數(shù)單抗仍處于臨床前階段。羅氏旗下中外制藥（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首 個(gè)靶向GPC3的抗體，目前處于臨床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的單克隆抗體，靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之間的肽段，主要通過(guò)ADCC發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床前試驗(yàn)表明可明顯抑制肝癌裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)。

       但GC33的臨床之路并不順利，屢次遭遇滑鐵盧。2016年，《Journal of Hepatology》雜志發(fā)表了GC33的二期臨床結(jié)果，結(jié)果顯示，GC33與安慰劑相比，并未明顯提升晚期HCC患者治療的PFS和OS，試驗(yàn)失敗。禍不單行，2017年，《Cancer Chemother Pharmacol》發(fā)表GC33聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示聯(lián)用方案較單藥并不會(huì)導(dǎo)致更優(yōu)異的結(jié)果，試驗(yàn)失敗。今年6月，中外制藥重啟了GC33的Ⅰ期臨床研究，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，在此次的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，通過(guò)更高的藥物劑量、更精確患者群體的篩選，GC33臨床結(jié)果有望改善。

       （2）雙抗療法：ERY974是一款CD3×GPC3的雙抗藥物，同樣由羅氏旗下中外制藥研發(fā)，2017年進(jìn)入臨床Ⅰ期，近年來(lái)并無(wú)臨床數(shù)據(jù)的更新。ERY974一端靶向腫瘤細(xì)胞表面的GPC3靶點(diǎn)，另一端靶向T細(xì)胞表面的CD3靶點(diǎn)，重新定位T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

       結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：

       優(yōu)勢(shì)：（1）ERY974具有Fc結(jié)構(gòu)，F(xiàn)c端可通過(guò)與FcRn結(jié)合進(jìn)入胞飲再循環(huán)過(guò)程避免被溶酶體降解，半衰期較長(zhǎng)；（2）Fc區(qū)域保留了ADCC、CDC、ADCP作用，進(jìn)一步提升治療潛力。

       劣勢(shì)：Fc區(qū)域的保留導(dǎo)致藥物免疫原性可能較大，T細(xì)胞CD3的激活可能誘導(dǎo)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)c端的保留導(dǎo)致藥物的分子量較大，可能削弱藥物對(duì)實(shí)體瘤的潛在穿透力。

       圖2：ERY974結(jié)構(gòu)圖

       （3）CAR-T細(xì)胞療法：實(shí)體瘤適應(yīng)癥向來(lái)被認(rèn)為是CAR-T療法的難點(diǎn)，但目前國(guó)內(nèi)針對(duì)GPC3 CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)可謂方興未艾，諸多企業(yè)布局了這一靶點(diǎn)，包括科濟(jì)藥業(yè)、藥明巨諾、藝妙神州等，其中科濟(jì)藥業(yè)的CT011臨床進(jìn)展居前，目前處于臨床Ⅰ期，其余的產(chǎn)品均處于臨床前階段。

       CT011是一款靶向GPC3的自體人源化CAR-T產(chǎn)品，基于科濟(jì)藥業(yè)的CycloCAR平臺(tái)構(gòu)建，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批IND的實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，也是全球首 個(gè)獲得IND許可的靶向GPC3的CAR-T候選產(chǎn)品。截至2019年7月，共13名兩年內(nèi)至少?gòu)?fù)發(fā)兩次的HCC患者接受了CT011治療，ORR達(dá)20%，治療3年、1年和6個(gè)月患者的總生存率分別為10.5%、42%和50.3%，中位總生存期（OS）為278天。不良事件方面，出現(xiàn)一例5級(jí)CRS（7.7%，1/13），無(wú)3級(jí)及以上神經(jīng)**（NT）。

       除了單藥療法外，公司正通過(guò)聯(lián)合方案拓展CT011的臨床應(yīng)用，如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼聯(lián)合用于實(shí)體瘤的治療。2021 ASCO披露了CT011聯(lián)用方案的Ⅰ期臨床結(jié)果，截至2021年1月30日，試驗(yàn)納入6名HCC患者，均先前接受過(guò)至少兩種前線治療，其中一名患者接受CT011和索拉非尼的聯(lián)用方案，3名患者接受CT011和瑞戈非尼的聯(lián)用方案。結(jié)果顯示，ORR達(dá)16.7%（1/6），DCR達(dá)50%，mPFS達(dá)4.2m，安全性方面，無(wú)DLT出現(xiàn)，未觀察到神經(jīng)**，3級(jí)及以上CRS發(fā)生率達(dá)50%。

       圖3：CT011作用機(jī)制

       （4）CAR-NK細(xì)胞療法：2017年底，科濟(jì)藥業(yè)在Molecular Therapy上發(fā)表了靶向GPC3的CAR-NK治療肝細(xì)胞癌的研究論文。臨床前結(jié)果顯示，靶向GPC3的CAR-NK細(xì)胞株在體外可特異性地殺傷表達(dá)GPC3的肝癌細(xì)胞，且不受血清可溶性GPC3、實(shí)體瘤低氧環(huán)境的影響。與CAR-T細(xì)胞治療相比，CAR-NK方案有望顯著降低治療成本。

       04 總結(jié)

       我國(guó)是肝細(xì)胞癌的高發(fā)國(guó)家，全球報(bào)告的HCC病例中超過(guò)45%來(lái)自中國(guó)，2019年，我國(guó)HCC發(fā)病人數(shù)達(dá)36.94萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2024年增加至41.65萬(wàn)人，復(fù)合增長(zhǎng)率為2.4%。而目前針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的二線治療，盡管瑞戈非尼已經(jīng)獲批上市，但ORR僅11%，臨床獲益十分有限。GPC3作為肝細(xì)胞癌治療最有前景的靶點(diǎn)之一，有望為晚期肝細(xì)胞癌患者提供新的治療手段，希望針對(duì)這一靶點(diǎn)的研究不斷取得實(shí)質(zhì)性突破，凸顯靶點(diǎn)治療價(jià)值。