近日，渤健公布反義寡核苷酸藥物tofersen關(guān)鍵3期VALOR研究的頂線結(jié)果。該研究正在評估tofersen用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者。結(jié)果顯示，研究沒有達到主要終點（改良ALS功能評定量表[ALSFRS-R]從基線至第28周的變化），但在生物活性和臨床功能的多個次要終點和探索性測定中發(fā)現(xiàn)了有利于tofersen的趨勢。
此外，對來自VALOR研究和其正在進行的開放標(biāo)簽擴展研究（OLE）的數(shù)據(jù)進行的一項預(yù)先指定的整合強化了這些發(fā)現(xiàn)，并表明早期啟動tofersen治療可導(dǎo)致SOD1-ALS患者運動功能、呼吸功能、肌力和生活質(zhì)量的多個指標(biāo)下降較少。VALOR研究和OLE研究中的大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，包括給藥程序疼痛、頭痛、肢體疼痛、跌倒和背痛。
ALS是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，平均生存期為3-5年。最常見的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一種罕見的ALS基因型，在全球約168000名患者中占比為2%。目前，還沒有針對ALS的基因治療方案。
鑒于該領(lǐng)域存在的關(guān)鍵未滿足需求，渤健將把目前正在進行的早期獲藥計劃（EAP）資格擴展至所有SOD1-ALS患者，在當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)允許此類計劃的國家中，未來獲取tofersen將會得到保障。EAP計劃使患者能夠在藥物獲得商業(yè)許可之前免費獲得藥物。如果tofersen清晰的前進路徑?jīng)]有確定，或者如果監(jiān)管機構(gòu)要求進行另一項對照試驗，渤健可能會修改或中止EAP。
VALOR研究和OLE研究：
tofersen是一種反義藥物，目前正在評估對SOD1-ALS的潛在治療作用。tofersen與SOD1 mRNA結(jié)合，允許其通過RNase-H降解，以減少SOD1蛋白的合成。渤健通過與Ionis Pharma的合作開發(fā)及許可協(xié)議，獲得了tofersen。目前，渤健也正在開展3期ATLAS研究，在攜帶SOD1基因突變、有疾病活動生物標(biāo)志物證據(jù)的癥狀前患者中，評估tofersen延遲臨床發(fā)病的能力。
VALOR是一項為期28周的隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究，旨在評估tofersen（100mg）在SOD1突變相關(guān)ALS成人患者中的療效、安全性和耐受性、藥效學(xué)和生物標(biāo)志物效應(yīng)。該研究中，共有108例患者被隨機分組（n=72進入tofersen 100mg組，n=36進入安慰劑組）。其中60例患者符合研究方案定義的快速疾病進展富集標(biāo)準(zhǔn)，組成了主要分析人群（“快速進展”）。48名患者不符合這些預(yù)后富集標(biāo)準(zhǔn)（“緩慢進展”）。
OLE研究是一項針對已完成VALOR研究的患者開展的3期研究。在VALOR研究中108例患者中，有95例進入OLE研究。
頂線結(jié)果：
VALOR研究結(jié)果顯示：在主要分析（快速進展）人群中，ALSFRS-R總評分從基線至第28周變化的主要療效終點方面沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。在生物活性和臨床功能（包括運動功能、呼吸功能和生活質(zhì)量）的多個次要和探索性測量中，可以觀察到有利于tofersen的趨勢。
在首 個關(guān)鍵次要終點：總CSF SOD1蛋白（一種靶標(biāo)參與的標(biāo)志物）與基線相比變化，在快速進展人群、緩慢進展人群中，tofersen組和安慰劑組觀察到的差異分別為38%、26%。血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是神經(jīng)元變性的潛在標(biāo)志物，在血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）基線變化的第二個關(guān)鍵次要終點方面：在快速進展人群、緩慢進展人群中，tofersen組和安慰劑組觀察到的差異分別為67%、48%。
在快速進展人群中，對呼吸功能（慢肺活量[SVC]；預(yù)測差異=7.9%）和肌力（手持測功機[HHD]；差異=0.02）的測量結(jié)果有利于tofersen。在多個探索性患者報告的疾病嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量和疲勞結(jié)果測量中觀察到類似的趨勢。由于28周內(nèi)發(fā)生的事件數(shù)量較少，無法估計生存分析的中位事件發(fā)生時間。
此外，隨著OLE研究隨訪延長，早期tofersen啟動治療持續(xù)減緩整個人群臨床功能指標(biāo)的下降。
在VALOR研究中，接受tofersen治療的患者中最常見的不良事件（AE）是給藥程序疼痛、頭痛、肢體疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在VALOR中，18.1%接受tofersen治療的患者、13.9%接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。在tofersen組，5.6%的患者因不良事件而停止治療。安慰劑組沒有患者因不良事件而停藥。在VALOR及其OLE研究中，接受tofersen治療的患者中，有4.8%報告了嚴(yán)重的神經(jīng)事件，包括2例脊髓炎（2.0%）。VALOR研究中，tofersen組有一例死亡報告，經(jīng)確定與tofersen無關(guān)。
參考來源：Biogen Announces Topline Results from the Tofersen Phase 3 Study and its Open-Label Extension in SOD1-ALS
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