“新藥太難做了，而仿制藥大家都看衰”。那醫(yī)藥行業(yè)還有沒有機(jī)會？答案是，機(jī)會還有很多。
近10年，美國通過505(b)(2)申請獲批的新藥漸成研發(fā)主力，這就是有機(jī)會。“因?yàn)槲覀冏鲂滤幎荚谮s，所以想得不那么周到、不那么全，大家就還有適應(yīng)癥的機(jī)會、劑型的機(jī)會、聯(lián)合用藥的機(jī)會、給藥方式、周期的機(jī)會。”
改良型創(chuàng)新藥給了第三方公司一個(gè)機(jī)會，做已經(jīng)批準(zhǔn)下來的新分子。那么改良型新藥如何立項(xiàng)？如何快速上市？
9月18日，“2021大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展大會暨第六屆中國醫(yī)藥研發(fā)•創(chuàng)新峰會”邀請成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理、研發(fā)中心總經(jīng)理陳洪博士，做了題為《如何加快505(b)(2)研發(fā)使其快速上市》的報(bào)告。
01 更高“性價(jià)比”，改良型新藥成研發(fā)主力
1984年美國國會通過了《藥品價(jià)格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案FD&C Act 》505部分為新藥申請?zhí)峁┝巳龡l路徑：
?505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報(bào)告
?505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報(bào)告，但至少有部分信息引用于非申請者開展，并且申請人未獲得參考或使用權(quán) not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference。允許引用文獻(xiàn)或FDA對已批準(zhǔn)藥品的安全性和/或有效性數(shù)據(jù)
?505(j) ：申請包含信息證明擬申報(bào)藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。
陳洪博士解釋，“505(b)(1)和505(b)(2)申報(bào)，唯一不一樣的東西就是信息來源，這是最重要的，一個(gè)是借的，一個(gè)是自己有的。還有就是專利的認(rèn)證不一樣，是引用專利還是自己的專利要說清楚。還有BA/BE證據(jù)，排他性，內(nèi)部處理方式也有一點(diǎn)不一樣。”
近10年，美國FDA批準(zhǔn)的新藥，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)，改良型新藥漸成研發(fā)主力。
改良型新藥研發(fā)難度介于源頭創(chuàng)新藥和一般仿制藥之間，優(yōu)勢明顯：與1類新藥相比，改良型新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，投入成本低，還可用于延長產(chǎn)品生命周期，獨(dú)占市場紅利；與仿制藥相比，改良型新藥技術(shù)或?qū)＠趬靖?，生命周期長，回報(bào)率高。
與國際相比，我國改良型新藥起步較晚。2016年，國家藥品監(jiān)督管理局（原CFDA）發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》，對化學(xué)藥品注冊分類進(jìn)行改革，重新定義“新藥”，并將其進(jìn)一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。
陳洪博士認(rèn)為，從藥物研發(fā)廣義的角度，做改良型創(chuàng)新藥可以說是中國現(xiàn)階段一個(gè)比較好的選擇，因?yàn)榇蟛糠指牧夹蛣?chuàng)新藥是從藥學(xué)入手，而我國藥學(xué)研究處于較高水平 ，無論是原料藥還是制劑、平臺，都研究得比較透。但我國真正具有臨床意義的改良型創(chuàng)新藥非常少。
02 國內(nèi)2類新藥申報(bào)呈井噴式增長
在政策指引下，我國針對改良型新藥開展的研究逐漸增加，后續(xù)的產(chǎn)品申報(bào)數(shù)量也在不斷上升。2017年1月初至2021年8月底，CDE共受理了1369個(gè)2類注冊受理號，包括新藥申請741個(gè)，進(jìn)口申請494個(gè)，補(bǔ)充申請134個(gè)。
圖2 2017-2021年CDE受理2類新藥數(shù)量（按受理號計(jì)）
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
具體來看，2.4類（新適應(yīng)癥）受理號最多，其次是2.2類（新劑型），2.1類（改晶型）和2.3類（新復(fù)方制劑）最少。
2.4 類改良型新藥是新適應(yīng)癥的申報(bào)，在美國新批的適應(yīng)癥該是屬于新藥，中國不太一樣。從申報(bào)的藥品種類來看，主要集中在抗腫瘤藥。這主要是因?yàn)樾鲁龅目鼓[瘤藥物的適應(yīng)癥只會有條件批準(zhǔn)某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時(shí)間越來越長后，發(fā)現(xiàn)對其他腫瘤也有效，又會再次申報(bào)。
2.2 類改良型新藥主要針對新劑型、新工藝等改進(jìn)，不改變藥物的藥理活性，主要通過劑型的優(yōu)勢體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢，因此相對較為簡單，且具有很明確的研發(fā)目標(biāo)。同時(shí)因?yàn)榛钚猿煞治锤淖?，很多改進(jìn)不需要做大型臨床驗(yàn)證，只需要通過 BE 試驗(yàn)證明其藥動學(xué)一致即可。在成本方面要小得多，所以申報(bào)數(shù)量也較多。
2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報(bào)較少，主要是由于目前國內(nèi)只有少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力，且這兩類新藥要求做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時(shí)間長、風(fēng)險(xiǎn)相對較大。
03 怎樣開發(fā)出具有臨床優(yōu)勢的改良新藥
開發(fā)有臨床價(jià)值的改良型新藥并非易事，需要立項(xiàng)智慧，技術(shù)實(shí)力以及創(chuàng)新思維。
陳洪博士認(rèn)為，“我們做東西不在于多，在于精，根據(jù)一個(gè)產(chǎn)品可以開發(fā)出一系列產(chǎn)品。在505(b)(2)立項(xiàng)的時(shí)候，首先掂量掂量自己有什么東西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根據(jù)自己的能力，找準(zhǔn)一個(gè)點(diǎn)，做大、做深、做全，從一點(diǎn)做到一條線、一個(gè)面，把細(xì)分的領(lǐng)域、細(xì)分的技術(shù)、細(xì)分的平臺做好做尖就行了。”
立項(xiàng)時(shí)，最重要的是可行性研究，制劑的可行性、臨床的可行性以及法規(guī)的可行性。科學(xué)性的評估最重要，因?yàn)樽鲅邪l(fā)，不做臨床，科學(xué)性都不行談臨床就是天方夜譚，然后再談醫(yī)療可行性、監(jiān)管可行性、商業(yè)可行性等其他方面。
505(b)(2)申請應(yīng)包括哪些內(nèi)容？具體來講，首先藥品通用名、商品名、規(guī)格、劑型、給藥途徑、發(fā)明人、持證商等信息要搞清楚。然后，即使你沒有安全數(shù)據(jù)，也要告訴FDA代替的是哪個(gè)藥，是根據(jù)哪個(gè)藥改良的。其次是一些專利信息，如何布局專利很重要。再者，可以用BE/BA數(shù)據(jù)來做一些支撐。
最后，陳洪博士總結(jié)道，“中美法規(guī)的出發(fā)點(diǎn)有所不同。中國強(qiáng)調(diào)明顯臨床優(yōu)勢：更有效、更安全、更依從。美國強(qiáng)調(diào)研發(fā)成本：引用，專利角度，快速上市，藥的生命周期，最大的回報(bào)率。”能否抓住發(fā)展機(jī)遇，怎么做，還需要行業(yè)人員共同思考與努力。
責(zé)任編輯：琉璃
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