血栓是指血液中的難溶性物質(zhì)發(fā)生聚集形成的血凝塊或沉積物，它是三大心血管疾病，即心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的根源所在。在美國每年有10-30萬人死于靜脈血栓，在歐洲每年死于靜脈血栓的人數(shù)高達(dá)50萬，而在中國因心腦血管疾病造成的死亡人數(shù)已占總?cè)藬?shù)的22.5%。在防治心腦血管疾病的過程中，抗凝治療是主要方法。

       PART

       01.

       凝血級聯(lián)反應(yīng)

       凝血是血漿中的可溶性纖維蛋白原變成不可溶的纖維蛋白的過程。

       在正常情況下，凝血蛋白以非活性形式在血液中循環(huán)。當(dāng)血管損傷后機(jī)體會引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，內(nèi)源性凝血途徑（如凝血因子XIIa、Xia、IXa 和VIIIa）和外源性凝血途徑（如組織因子、凝血因子VIIa）的一系列凝血因子被相繼酶解激活，最終通過共同凝血途徑，即因子Xa、因子Va在鈣離子和磷脂膜的參與下組成凝血酶原復(fù)合物，將凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福╰hrombin），凝血酶將纖維蛋白原酶解為纖維蛋白單體，并交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊（fibrin），從而完成凝血過程。

       凝血級聯(lián)反應(yīng)如圖1所示。

       PART

       02.

       抗凝藥物發(fā)展歷程

       抗凝藥物發(fā)展歷程如圖2所示。維生素K拮抗劑和肝素在抗凝劑市場占據(jù)主導(dǎo)地位已經(jīng)超過半個世紀(jì)。

       肝素是最早的抗凝藥物，它能與凝血級聯(lián)反應(yīng)中各種因子相互作用，臨床上使用的肝素鈉注射液只能用于短期預(yù)防血栓的形成（不超過2周）。雖然其起效非?？?，但臨床出血率高，還會引起血小板數(shù)量減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），約3%的患者會出現(xiàn)HIT，這進(jìn)一步增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

       低分子量肝素（low molecular weight heparins， LMWHs）可顯著降低HIT的發(fā)生率，以依諾肝素為代表，它不僅可以預(yù)防靜脈血栓栓塞，還可用于治療急性冠狀動脈綜合征，2008年其銷售額高達(dá)40億美元。然而，雖然LMWHs的生物利用度高，出血率低，但是需要皮下注射，降低了患者用藥的依從性。

       維生素K拮抗劑以華法林為代表，華法林能抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的合成，從而阻礙血栓繼續(xù)增長。雖然華法林具有顯著的抗凝效果，房顫患者使用華法林治療后可使卒中發(fā)生率降低64%，但是該藥有嚴(yán)重且致命的出血風(fēng)險(xiǎn)，藥代動力學(xué)曲線難以預(yù)測，與多種藥物和食物存在相互作用，使用時(shí)需要監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR）并將INR值控制在2-3。

       因此開發(fā)藥代動力學(xué)與藥效學(xué)之間具有線性關(guān)系的抗凝劑，提高安全性，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，并且改善患者用藥的依從性，這些需求為新型口服抗凝藥物提供了廣闊的市場前景和發(fā)展機(jī)遇。

       由圖3可清晰地看出，LMWHs的市場份額由2008年的45億美元縮減至2014年的28.5億美元，而新型口服抗凝血藥物，以阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群酯為代表，其銷售額則由2008年的8.35億美元迅速上升至2014年的53億美元，銷售額提高了5倍之多。

       Figure 3. The global anticoagulants market (left) from IMS Health, Evaluate Pharma and Datamonitor; The sales of dabigatran etexilate, rivaroxaban and apixaban in 2015-2020 (right) from Yaodu.

       01達(dá)比加群酯

       達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate）是由勃林格殷格翰研發(fā)的一種可逆的直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitors，DTIs），它是繼華法林出現(xiàn)之后，50年來第一個上市的新型口服抗凝血藥物， 2008年由EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Pradaxa?，用于治療中風(fēng)、肺栓塞、靜脈血栓形成和靜脈血栓栓塞，2019年銷售額達(dá)17.12億美元。

       達(dá)比加群酯以濃度依賴的方式高效和選擇性抑制凝血酶的形成，其血藥濃度與凝血相關(guān)參數(shù)，如活化凝血酶原時(shí)間（activated prothrombin time，aPTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）及血凝時(shí)間（ecarin clotting time）密切相關(guān)。

       因此，與華法林相比，達(dá)比加群酯的藥效可預(yù)測，臨床使用時(shí)不需要定期凝血監(jiān)測，并且該藥不經(jīng)肝 臟CYP酶代謝，同服質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和胺碘酮時(shí)沒有藥物-藥物相互作用。

       RE-LY研究是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)比較了達(dá)比加群酯與華法林在18113例房顫患者（平均隨訪2年）中的有效性和安全性。該研究評估了兩種劑量方案，分別是每日兩次服藥，每次110 mg或150 mg。以中風(fēng)或全身栓塞為主要療效終點(diǎn)，兩種劑量下的達(dá)比加群酯療效均不劣于華法林，150 mg劑量組療效則優(yōu)于華法林。然而，150 mg達(dá)比加群酯組的大出血發(fā)生率與華法林組相似，服用110 mg達(dá)比加群酯則使得大出血發(fā)生率顯著降低。

       Table 1. Bleeding events according to centre’s mean time in therapeutic range

       02利伐沙班

       利伐沙班（rivaroxaban）是由拜耳公司研發(fā)的一種可逆的凝血因子Xa抑制劑，2008年由EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Xarelto?，用于治療肺栓塞、中風(fēng)、冠狀動脈病變、外周動脈疾病、靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞和動脈粥樣硬化，2020年銷售額高達(dá)78.93億美元。

       利伐沙班的凝血因子Xa抑制活性呈劑量相關(guān)性，進(jìn)而可延長PT和aPTT時(shí)間，臨床使用時(shí)不需要監(jiān)測INR值。雖然利伐沙班不誘導(dǎo)或抑制CYP酶，但它由CYP3A4和CYP2J2代謝，并且利伐沙班還是P-gp底物，因此，同時(shí)使用這些酶的強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)，其生物利用度將受到影響。

       ROCKET研究是一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班的III期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，采用利伐沙班（1.71%）治療后每年中風(fēng)或全身栓塞的發(fā)生率低于華法林（2.16%），證明了利伐沙班在療效終點(diǎn)（中風(fēng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞）方面不劣于華法林。

       Table 2. Rates of primary efficacy outcomes of rivaroxaban and wafarin

       03阿哌沙班

       阿哌沙班（apixaban）是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種可逆的凝血因子Xa抑制劑（factor Xa inhibitor），2011年由EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Eliquis?，用于治療靜脈血栓栓塞、血栓形成和中風(fēng)，2020年銷售額突破100億美元（114.12億美元）。

       由于阿哌沙班的血藥濃度與aPTT、PT值之間具有良好的相關(guān)性，因此其抗凝效果可被預(yù)測。盡管阿哌沙班主要通過CYP3A3和CYP1A1/2代謝，但是就潛在的藥物相互作用而言，阿哌沙班的代謝譜似乎比其他相關(guān)化合物更安全。

       ARISTOTLE研究是一項(xiàng)關(guān)于阿哌沙班的III期臨床試驗(yàn)， 共招募了18201名房顫患者，其中4808人有中度或重度瓣膜病病史或有瓣膜手術(shù)史。在13389例無瓣膜性心臟病患者中，6681人使用阿哌沙班，6708人使用華法林；4808例無瓣膜性心臟病患者中，2438人使用阿哌沙班，2370人使用華法林。無論有無瓣膜性心臟?。╲alvular heart disease，VHD），使用阿哌沙班治療后，與華法林相比，卒中或全身性栓塞的發(fā)生率以及大出血發(fā)生率均顯著降低。

       Figure 4. Efficacy and safety outcomes of apixaban and warfarin.

       PART

       03.總結(jié)

       隨著人口老齡化程度的加重，心腦血管疾病發(fā)病率增加，更為安全且用藥更為便利的新型口服抗凝劑的市場發(fā)展勢頭愈發(fā)強(qiáng)勁。盡管前述三種抗凝劑具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)行為，不需要定期進(jìn)行凝血監(jiān)測，但是仍需進(jìn)行更為詳細(xì)的對比研究以確定這些新型藥物在療效和安全性方面是否存在顯著差異。

       參考文獻(xiàn)

       1.Melnikova, I. The anticoagulants market. Nat Rev Drug Discov. 2009, 8 (5), 353-4.

       2.Giorgi, M. A. et al. Changing anticoagulant paradigms for atrial fibrillation: dabigatran, apixaban and rivaroxaban. Expert Opin Pharmacother. 2011, 12 (4), 567-77.

       3.Carag, M. R.; Arora, R. R. The Efficacy of Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation. American Journal of Therapeutics. 2014, 21 (5), 412-418.

       4.Avezum, A. et al. Apixaban in Comparison With Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease: Findings from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial. Circulation. 2015, 132 (8), 624-32.

       5.Fan, P. et al. Recent progress and market analysis of anticoagulant drugs. J Thorac Dis. 2018, 10 (3), 2011-2025.

       6.Zhou, Y. et al. Safety of Dabigatran as an Anticoagulant: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2021, 12, 626063.