2021年9月19日，科濟(jì)藥業(yè)披露Claudin18.2(CLDN18.2) CAR-T（CT041）治療消化系統(tǒng)腫瘤的研究者發(fā)起試驗(yàn)（IIT）的最新進(jìn)展，該研究結(jié)果已在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會（2021 ESMO）進(jìn)行口頭報(bào)告，報(bào)告人為北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)的齊長松博士。

       科濟(jì)自主研發(fā)的CT041為全球唯一獲得IND許可的靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞，目前在中國和美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)。該品種在2020年獲得美國FDA授予的孤兒藥產(chǎn)品資格認(rèn)定，用于治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌，并于2021年獲得歐洲EMA授予“孤兒藥產(chǎn)品”認(rèn)定，用于治療胃癌。

       實(shí)體瘤CAR-T首 次亮相ESMO  晚期胃癌臨床治療數(shù)據(jù)亮眼

       本次亮相2021 ESMO口頭報(bào)告的研究是一項(xiàng)正在中國開展的、多中心、開放標(biāo)簽的I期研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，以CT041治療CLDN18.2表達(dá)陽性（≥+，≥10%）的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者。臨床試驗(yàn)分為劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展階段，主要目的是觀察CT041的安全性和耐受性，次要目的是觀察療效和藥代動力學(xué)。

       截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估，包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌、5例胰 腺癌和4例其他類型的實(shí)體瘤，細(xì)胞輸注劑量分別為2.5×108，3.75×108和5×108 CAR-T細(xì)胞。約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉(zhuǎn)移器官數(shù)量為3個。28名胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜轉(zhuǎn)移，42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗藥物治療，35.7%既往接受過TKI藥物治療。

       從具體臨床數(shù)據(jù)來看，CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡或免疫細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)**綜合征（ICANS）。約95%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，均為1級或2級。

       療效方面，在36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標(biāo)病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。

       在既往接受至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D) 2.5×108 CAR-T細(xì)胞治療的18例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。中位隨訪時間為輸注后7.6個月，ORR為61.1%，DCR為83.3%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和9.5個月。

       在28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，亞組分析顯示了ORR在CLDN18.2表達(dá)水平和既往抗PD-(L)1單抗治療等不同基線特征情況下均可維持在50%或以上。

       歷史數(shù)據(jù)表明，胃癌至少2線治療失敗的患者，化療藥物的有效率約為4%~8%，抗PD-1單抗的有效率約為11%。因此，相比于胃癌末線患者的其他治療藥物，CT041在客觀緩解率上已經(jīng)取得顯著提升。由于本期試驗(yàn)中已有較多患者曾經(jīng)接受過抗PD-(L)1單抗治療，本期療效數(shù)據(jù)，表明CT041有可能成為晚期胃癌患者新的治療手段。

       此臨床試驗(yàn)的更多數(shù)據(jù)后續(xù)會在學(xué)術(shù)期刊或?qū)W術(shù)會議中進(jìn)行披露。

       群雄逐鹿實(shí)體瘤CAR-T療法  科濟(jì)藥業(yè)全球化研發(fā)領(lǐng) 先

       截至目前，全球獲批上市的CAR-T 產(chǎn)品的適應(yīng)癥均為血液腫瘤，治療效果十分顯著。

       根據(jù) Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)布的文章，全球約90%的癌癥病例是實(shí)體腫瘤，未滿足的臨床需求仍十分巨大。作為最有希望治愈癌癥的療法之一，CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研發(fā)重要性不言而喻，然而不能忽視的是目前國內(nèi)外CAR-T研發(fā)主要集中在血液瘤領(lǐng)域，真正在實(shí)體瘤領(lǐng)域勇于探索并且一直堅(jiān)持的CAR-T治療公司屈指可數(shù)。

       究其緣由，主要是因?yàn)閷?shí)體瘤CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展面臨著諸多挑戰(zhàn)，比如實(shí)體瘤惡性的腫瘤微環(huán)境，腫瘤抗原的異質(zhì)性和逃逸機(jī)制仍有待解決。其中最困難的挑戰(zhàn)是理想靶抗原的選擇，實(shí)體瘤具有顯著的抗原異質(zhì)性、可轉(zhuǎn)移性，導(dǎo)致較難找到類似于CD19這樣特異性表達(dá)的血液瘤標(biāo)志物，因此尋找有效靶點(diǎn)成為CAR-T治療實(shí)體瘤的關(guān)鍵突破點(diǎn)。

       科濟(jì)藥業(yè)是全球第 一個成功識別、驗(yàn)證和報(bào)告CLDN18.2和GPC3可作為 CAR-T治療靶點(diǎn)的公司，初步臨床數(shù)據(jù)顯示公司相關(guān)CAR-T候選產(chǎn)品均有望實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤治療的突破。

       其中，CLDN18.2表達(dá)具有高度特異性，臨床研究數(shù)據(jù)確證了CLDN18.2治療胃癌、胰 腺癌等實(shí)體瘤的巨大潛力，全球范圍內(nèi)CLDN18.2靶向藥物研發(fā)迎來熱潮，形成單抗、雙抗、ADC及CAR-T藥物的全面布局。目前，科濟(jì)藥業(yè)已布局該靶點(diǎn)CAR-T療法和單抗產(chǎn)品，先發(fā)優(yōu)勢明顯，特別是CAR-T候選產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展領(lǐng) 先全球，是唯一獲得IND臨床實(shí)驗(yàn)許可的品種。

       我國是胃癌的高發(fā)國家，大多數(shù)患者確診時已屬晚期，并有年輕化的趨勢。根據(jù)國泰君安研報(bào)，晚期胃癌藥物治療方式主要為化療和 HER2 靶向療法，但是HER2 在胃癌陽性比例僅為7~20%（中國胃癌患者 HER2陽性率12~13%），覆蓋患者不夠廣泛。雖然一直以來胃癌領(lǐng)域有多個靶點(diǎn)在研，但是近年來藥物治療的突破也還是主要集中在 PD-1 類藥物及HER2 靶點(diǎn)藥物，胃癌急需出現(xiàn)新靶點(diǎn)的突破，來延長現(xiàn)有的治療瓶頸。

       科濟(jì)藥業(yè)已向中國國家藥監(jiān)局遞交了啟動 CT041 關(guān)鍵 II 期臨床試驗(yàn)的申請，預(yù)計(jì)公司將在 2022 年啟動美國的關(guān)鍵II期臨床研究。

       目前科濟(jì)藥業(yè)已擁有11款候選產(chǎn)品，均為自主研發(fā)且擁有全球權(quán)益，涵蓋常規(guī)型、新一代CAR-T 技術(shù)及同種異體療法，布局全面且富有前瞻性。科濟(jì)藥業(yè)已在中國、美國和加拿大獲得7項(xiàng)CAR-T療法的IND許可，在中國所有CAR-T公司中排 名 第 一。

       根據(jù)Nature Biotechnology文章數(shù)據(jù)，截至2019年底，按照CAR-T 專利總數(shù)統(tǒng)計(jì)，全球排名前20家機(jī)構(gòu)及公司中，科濟(jì)藥業(yè)是唯一一家上榜的亞洲公司。據(jù)科濟(jì)藥業(yè)2021年中期業(yè)績報(bào)告披露，截至2021年8月15日，科濟(jì)藥業(yè)在超過19個國家或地區(qū)（包括中國、美國、歐洲及日本）擁有52項(xiàng)授權(quán)專利及231項(xiàng)專利申請。

       在現(xiàn)有產(chǎn)品管線基礎(chǔ)之上，科濟(jì)將圍繞“實(shí)體瘤療效、安全性、患者可及性、靶點(diǎn)可用性”四大研發(fā)戰(zhàn)略方向，持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新專有技術(shù) (CycloCAR, THANK-uCAR等)，以解決CAR-T療法領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。未來，這些技術(shù)平臺也將為臨床階段持續(xù)提供更多自主研發(fā)候選產(chǎn)品。

       北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任、Ⅰ期臨床病區(qū)主任、北京市腫瘤防治研究所副所長沈琳教授表示：胃癌是全球范圍高發(fā)的腫瘤，特別是在亞洲，中國的胃癌患者約占到全球胃癌患者數(shù)量的50%，而胃癌總體的藥物研究和治療手段與其他的實(shí)體瘤相比，是相對滯后的，如何改變現(xiàn)有胃癌治療的困境，一直是大家非常期待的。

       這次在ESMO報(bào)道的研究結(jié)果顯示，在晚期胃癌治療中，CT041具有顯著的療效和良好的安全性，我們期待它能夠造福更多的癌癥患者。

       科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)始人、董事會主席、CEO、CSO李宗海博士表示，感謝北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院齊長松博士代表研究者團(tuán)隊(duì)在ESMO大會上與業(yè)界分享CT041的臨床研究數(shù)據(jù)，感謝所有研究者為本項(xiàng)目的傾力付出。這樣具有開創(chuàng)性的工作沒有研究者的傾力付出是不可能有這樣的成果的。當(dāng)然，為全球胃癌等腫瘤患者提供更好的治療手段是我們所有人的愿望，也值得我們?yōu)橹畩^斗。