據(jù)悉，在最近的2021ESMO上，諾誠(chéng)健華以壁報(bào)形式披露了奧布替尼聯(lián)合CD20抗體MIL62三線治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的初步1/2期研究結(jié)果。試驗(yàn)納入10名晚期復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者，ORR達(dá)70%，CR達(dá)30%，PR達(dá)40%，2名患者經(jīng)歷了3級(jí)以上的TRAE（2%），包括白細(xì)胞減少癥等。

       奧布替尼是一款新型、高度選擇性的BTK抑制劑，由諾誠(chéng)健華研發(fā)。BTK抑制劑前景十分廣闊，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球BTK市場(chǎng)峰值達(dá)200億美元。目前，我國(guó)已有三款BTK抑制劑獲批上市，包括伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，三者競(jìng)爭(zhēng)格局如何，本文將拋磚引玉。

       （一）BTK靶點(diǎn)

       BTK全稱Brutn酪氨酸蛋白激酶（Bruton’sTyrosineKinase），是BCR（B-CellReceptor，B細(xì)胞表面抗原受體）通路的關(guān)鍵激酶。BTK主要負(fù)責(zé)B細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)的傳導(dǎo)與放大，當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答時(shí)，B細(xì)胞信號(hào)通過活化BTK而激活，進(jìn)而調(diào)控B細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和增殖。但BTK的異常與癌癥或自身免疫病關(guān)系十分密切，一方面，在惡性B細(xì)胞中，BCR通路十分活躍，B細(xì)胞處于異常增殖的狀態(tài)，導(dǎo)致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血?。–LL）等惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展；另一方面，BTK在髓樣細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞被證明在多發(fā)性硬化中高水平表達(dá)BTK。

       鑒于BTK在調(diào)節(jié)B細(xì)胞方面關(guān)鍵的作用，BTK成為治療治療惡性腫瘤和自身免疫病的潛力靶點(diǎn)。針對(duì)該靶點(diǎn)開發(fā)的BTK抑制劑，有望通過阻斷BCR誘導(dǎo)BTK及其下游信號(hào)通路的活化，從而導(dǎo)致B細(xì)胞生長(zhǎng)受抑，并造成細(xì)胞的死亡。從機(jī)制上分析，BTK抑制劑可分為兩大類：一是不可逆抑制劑，即徹底阻斷BCR信號(hào)通路，藥物的治療作用較強(qiáng)，但在高濃度下存在一定的脫靶**，伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼均屬于不可逆抑制劑；二是可逆抑制劑，即“暫時(shí)”阻斷靶蛋白，犧牲一定的療效以提升藥物的安全性。

       （二）BTK抑制劑一覽

       目前，全球共五款BTK抑制劑獲批上市，分別是伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、日本上市的Tirabrutinib和奧布替尼。其中，國(guó)內(nèi)上市的BTK抑制劑包括伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼。

圖：美國(guó)獲批BTK抑制劑一覽

數(shù)據(jù)來源：強(qiáng)生、百濟(jì)神州、諾誠(chéng)健華等

圖：中國(guó)獲批BTK抑制劑一覽

數(shù)據(jù)來源：強(qiáng)生、百濟(jì)神州、諾誠(chéng)健華等

      （1）伊布替尼（Ibrutinib）是全球首 款上市的BTK抑制劑，由強(qiáng)生/艾伯維共同開發(fā)。伊布替尼是一款不可逆BTK抑制，可以與BTKC481位點(diǎn)發(fā)生不可逆結(jié)合抑制BCR信號(hào)通路，從而抑制惡性增殖B細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。目前，伊布替尼已獲批包括套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、慢性移植物抗宿主病（mGVHD）等適應(yīng)癥。

      伊布替尼上市后，銷售額一路高歌猛進(jìn)，2020年實(shí)現(xiàn)94.42億美元的銷售額，同比增長(zhǎng)16.78%。值得一提的是，伊布替尼與利妥昔單抗作為全球白血病領(lǐng)域分庭抗禮的兩大重 磅 炸 彈，2019年伊布替尼以80.85億美元的銷售額首 次超過利妥昔單抗（65.77億美元），雄踞榜首。2021年上半年，伊布替尼實(shí)現(xiàn)48.9億美元的銷售額，2021年有望躋身“百億美元俱樂部”。

圖：2014-2020年伊布替尼全球銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來源：強(qiáng)生、艾伯維

      伊布替尼在醫(yī)保和贈(zèng)藥雙政策下，價(jià)格大幅降低。2017年，伊布替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市，商品名為億柯，適應(yīng)癥包括CLL、SLL、MCL、WM等。2018年，伊布替尼降價(jià)80%納入醫(yī)保，每盒（90粒，140mg）售價(jià)為17010元人民幣，適應(yīng)癥包括MCL、CLL和SLL。除了醫(yī)保大幅降價(jià)外，楊森推出“億迎新生”贈(zèng)藥項(xiàng)目，對(duì)于淋巴瘤患者推出第一周期買三贈(zèng)1-3瓶、第二周期買一贈(zèng)1-2瓶援助計(jì)劃，大幅降低了患者的用藥壓力。2020年，億珂在中國(guó)市場(chǎng)銷售額達(dá)11.3億人民幣。

      （2）澤布替尼（百悅澤）由百濟(jì)神州研發(fā)，為第二代選擇性BTK小分子抑制劑。與第一代BTK抑制劑伊布替尼相比，第二代BTK抑制劑對(duì)BTK靶點(diǎn)具有更專一的選擇性和更深的抑制作用，可更大限度減少脫靶。臨床前數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼對(duì)BTK靶點(diǎn)的專一性更高，對(duì)EGFR、ITK、JAK3、HER2等靶點(diǎn)具有更高的選擇性。實(shí)際上，在伊布替尼的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)伊布替尼不僅會(huì)抑制BTK，同時(shí)會(huì)抑制EGFR、TEC在內(nèi)的十余種激酶，這些激酶的抑制與腹瀉、出血及心房織顫等不良事件相關(guān)。

      2019年11月，澤布替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為二線治療MCL。2020年6月，澤布替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市，二線治療MCL和CLL/SLL。2021年6月，澤布替尼用于治療成人WM的適應(yīng)癥獲NMPA附條件批準(zhǔn)。針對(duì)CLL/SLL適應(yīng)癥，澤布替尼開展了與伊布替尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)，經(jīng)評(píng)估，澤布替尼與伊布替尼相比達(dá)到ORR優(yōu)效性，為CLL/SLL患者在疾病緩解上帶來改善，且降低出現(xiàn)心房顫動(dòng)/撲動(dòng)事件的概率。

圖：澤布替尼與伊布替尼治療WM頭對(duì)頭試驗(yàn)

數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州

      2020年12月28日，百悅澤針對(duì)MCL和CLL/SLL的兩項(xiàng)附條件獲批適應(yīng)癥被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，于2021年3月1日生效。納入醫(yī)保后，百悅澤的最新中位價(jià)格為99元/80毫克。2020年，百悅澤在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)1.6億元的銷售額。

      （3）奧布替尼（宜諾凱）是一款高選擇性、不可逆的小分子BTK抑制劑，由諾誠(chéng)健華研發(fā)，2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)MCL、CLL/SLL適應(yīng)癥。與伊布替尼和澤布替尼使用稠合雙環(huán)核心分子不同，奧布替尼在支架中心設(shè)計(jì)為單環(huán)，這種設(shè)計(jì)有望提升藥物的選擇性，降低脫靶副作用。在臨床試驗(yàn)中，奧布替尼顯示出良好的安全性，在MCL、CLL/SLL、MZL、WM試驗(yàn)中，除一項(xiàng)腹瀉屬3級(jí)外，所有腹瀉均為1、2級(jí)，且未觀察到相關(guān)的臨床房顫，僅報(bào)告一例大出血。

      療效方面，ICP-CL-00102研究納入99名可評(píng)估的MCL患者，經(jīng)IRC評(píng)估的客觀緩解率達(dá)85.9%，以CT評(píng)估的完全緩解率為27.3%，六個(gè)月DoR率為77.1%；對(duì)于CLL/SLL患者，奧布替尼的客觀緩解率達(dá)88.8%，其中兩名得到完全緩解，六個(gè)月DoR率為88.4%?？偟膩碚f，奧布替尼與二代BTK抑制劑療效相當(dāng)，優(yōu)于一代BTK抑制劑伊布替尼。

      除了腫瘤適應(yīng)癥外，奧布替尼還重點(diǎn)布局了系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥。2021年7月，諾誠(chéng)健華以最高9.4億美元向渤健Licenseout奧布替尼在多發(fā)性硬化領(lǐng)域全球獨(dú)家權(quán)力，以及中國(guó)以外區(qū)域的部分自身免疫性疾病的獨(dú)家權(quán)力，標(biāo)志著奧布替尼的正式“出海”。

      （三）小結(jié)

      BTK抑制劑前景十分廣闊，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球BTK市場(chǎng)峰值達(dá)200億美元。伊布替尼作為首 個(gè)上市的BTK抑制劑，2021年有望躋身百億美元俱樂部。目前，我國(guó)已有三款BTK抑制劑獲批上市，一款進(jìn)口，兩款國(guó)產(chǎn)。但從競(jìng)爭(zhēng)格局上看，伊布替尼憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，處于絕 對(duì)領(lǐng) 先的態(tài)勢(shì)，市場(chǎng)份額超過80%；澤布替尼正奮起直追，2020年底通過納入醫(yī)保有望實(shí)現(xiàn)以量換價(jià)；奧布替尼盡管從療效和安全性上均有一定優(yōu)勢(shì)，但由于上市時(shí)間較晚，目前份額較低。對(duì)于奧布替尼，諾誠(chéng)健華一方面須完善銷售團(tuán)隊(duì)，加速商業(yè)化進(jìn)程，另一方面須盡快納入醫(yī)保，實(shí)現(xiàn)以量換價(jià)。畢竟，將臨床的優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為銷量，方是藥物的立命之本。

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