抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類通過特定的連接頭將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞**藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑，以單克隆抗體為載體將小分子細(xì)胞**藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。輝瑞在2000年推出首 款A(yù)DC藥物Mylotarg之后，這類療法憑借其高效的抗腫瘤效果被賦予了“癌癥魔彈”的稱號(hào)。

       盡管該療法前景光明，其研發(fā)道路依舊坎坷。第二款A(yù)DC藥物（西雅圖基因[Seagen]的Adcetris）時(shí)隔十一年才上市?，F(xiàn)在，經(jīng)過二十年的ADC研發(fā)試錯(cuò)，該領(lǐng)域計(jì)劃推出大量靶向藥物以治療各種類型的腫瘤。ADC目前由4個(gè)主要部分構(gòu)成：（1）針對(duì)特定癌癥相關(guān)抗原的單克隆抗體；（2）作為有效載荷的抗癌藥物，如化療藥物；（3）連接器（linker），可以在癌細(xì)胞內(nèi)被切斷釋放有效載荷；（4）將連接器和有效載荷連接到抗體的偶聯(lián)技術(shù)。

       投行Evercore ISI在6月份的一份報(bào)告中估計(jì)，目前，有11款A(yù)DC獲得美國FDA批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)到2030年每年將帶來200億美元以上的銷售額。此外，有50多家生物制藥公司正在開發(fā)ADC，用于治療血液癌癥以及一系列實(shí)體瘤，包括婦科腫瘤、肺癌和膀胱腫瘤。

       國外生物制藥網(wǎng)站FiercePharma近日發(fā)布報(bào)告《2021年抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域的TOP10玩家》，對(duì)ADC領(lǐng)域的制藥公司進(jìn)行了分析，這些公司有望在未來幾個(gè)月內(nèi)取得重大里程碑。

       01 Seagen

       管線ADC數(shù)量：8個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：2021年10億美元；2022年13億美元

       預(yù)期里程碑：

       2021年10月tisotumab vedotin二線治療晚期宮頸癌PDUFA；

       2021年tisotumab vedotin治療復(fù)發(fā)性宮頸癌關(guān)鍵數(shù)據(jù)公布；

       2022年ladiratuzumab vedotin治療三陰性乳腺癌關(guān)鍵數(shù)據(jù)公布。

       二十年來，西雅圖基因（Seagen）通往ADC領(lǐng)域主導(dǎo)地位的道路并不平坦。根據(jù)Evercore的計(jì)算，該公司已經(jīng)放棄了9項(xiàng)失敗的ADC資產(chǎn)。

       今年7月與安斯泰來合作開發(fā)的Padcev，其三線治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期膀胱癌適應(yīng)癥由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，同時(shí)擴(kuò)大適應(yīng)癥用于二線治療不符合順鉑化療條件的膀胱癌。分析人士估計(jì)，Padcev僅在膀胱癌領(lǐng)域就能夠輕松跨入重磅銷售行列。Padcev與Adcetris均為該公司ADC管線的重要資產(chǎn)，正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。Evercore ISI估計(jì)，這2款已上市的ADC產(chǎn)品，今年的銷售額將達(dá)到10億美元，明年將增至13億美元。

       Seagen還有6個(gè)其他ADC正在開發(fā)中，包括與Genmab合作開發(fā)的tisotumab vedotin，該藥二線治療宮頸癌療效搶眼，可能在今年獲得FDA對(duì)的批準(zhǔn)。此外，該藥還有希望突破三線和一線治療宮頸癌（聯(lián)用默沙東Keytruda），總的市場(chǎng)機(jī)會(huì)可能接近20億美元。

       最新加入其管線的是disitamab vedotin（緯迪西妥單抗），這是一種HER2靶向ADC，來自榮昌生物。Seagen的產(chǎn)品組合中已經(jīng)有一種HER2靶向藥物Tukysa，但RemeGen的交易使其成為2款暢銷ADC的潛在競(jìng)爭對(duì)手，分別為阿斯利康和第一三共的Enhertu和羅氏的Kadcyla。

       在2022年，Seagen可能會(huì)打入三陰性乳腺癌市場(chǎng)。去年9月，Seagen從默沙東獲得6億美元預(yù)付款，后者承諾進(jìn)一步投資10億美元，共同開發(fā)LIV-1靶向ADC療法ladiratuzumab vedotin，包括單藥治療及與Keytruda聯(lián)合用藥。

       02 第一三共

       管線ADC數(shù)量：7個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：2021財(cái)年5.5億美元（2021.04-2022.03）

       預(yù)期里程碑：

       2021年公布Enhertu與羅氏Kadcyla二線治療HER2陽性乳腺癌的頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果；

       2022年公布二線HER2低表達(dá)乳腺癌試驗(yàn)結(jié)果；

       2022年FDA有望批準(zhǔn)Enhertu二線治療HER2突變型非小細(xì)胞肺癌。

       2019年，第一三共的ADC合作在生物制藥界引起轟動(dòng)，阿斯利康以13.5億美元預(yù)付款、55.5億美元潛在里程碑款項(xiàng)簽訂了先導(dǎo)項(xiàng)目trastuzumab deruxtecan（現(xiàn)為Enhertu）的授權(quán)。該藥在2019年12月獲加速批準(zhǔn)三線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，華爾街分析師預(yù)計(jì)，該藥在2023年銷售額將達(dá)到57億美元，將擾亂羅氏在HER2市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。

       Enhertu被廣泛認(rèn)為是一種比Kadcyla更好的藥物，迄今為止具有令人印象深刻的臨床表現(xiàn)。今年1月，Enhertu再獲美國FDA批準(zhǔn)，治療HER2轉(zhuǎn)移性胃癌。最近公布的二線治療頭對(duì)頭3期試驗(yàn)中，Enhertu在延緩疾病進(jìn)展或死亡方面擊敗Kadcyla。Enhertu三線治療HER2低表達(dá)乳腺癌3期試驗(yàn)預(yù)計(jì)2022年初公布結(jié)果。

       去年7月，阿斯利康與第一三共在合作中增加了第2個(gè)ADC藥物datopotamab deruxtecan，預(yù)付款10億美元，里程碑金高達(dá)50億美元。該藥是吉利德Trodelvy的競(jìng)爭對(duì)手。第一三共的管線中還包括patritumab deruxtecan，這是一種HER3靶向ADC，正在對(duì)EGFR突變NSCLC進(jìn)行關(guān)鍵臨床試驗(yàn)測(cè)試。

       03 ADC Therapeutics

       管線ADC數(shù)量：6個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：2021年2310萬美元，2022年7910萬美元

       預(yù)期里程碑：

       啟動(dòng)Zynlonta多種組合治療B細(xì)胞的多項(xiàng)癌臨床試驗(yàn)；

       camidanlumab tesirine(cami)治療霍奇金淋巴瘤的數(shù)據(jù)更新；

       啟動(dòng)ADCT-901治療實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)。

       今年4月，ADC Therapeutics首 個(gè)產(chǎn)品Zynlonta獲得批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。Zynlonta是上市的首 個(gè)CD19靶向ADC產(chǎn)品，基于2期臨床試驗(yàn)獲得三線治療批準(zhǔn)，總緩解率為48.3%，完全緩解率為24%。

       Zynlonta在上市后前2個(gè)月的銷售額為380萬美元，考慮到與其他CD19靶向治療（如諾華、吉利德科學(xué)和百時(shí)美施貴寶的個(gè)體化CAR-T療法）的競(jìng)爭，這是一個(gè)值得尊敬的表現(xiàn)。分析師普遍預(yù)計(jì)，該公司今年的總銷售額將達(dá)到2310萬美元，明年將達(dá)到7910萬美元。

       最近，羅氏Polivy獲批一線治療DLBCL，這是一種CD79靶向性ADC，先前已獲批三線治療，但銷量微薄。隨著一線治療批準(zhǔn)，Polivy的市場(chǎng)價(jià)值可能高達(dá)每年30億美元。ADC Therapeutics希望通過其核心技術(shù)“靶向性吡咯苯并二氮卓（PBD）二聚體”在市場(chǎng)上脫穎而出。

       目前，ADC Therapeutics也正在進(jìn)行第二項(xiàng)資產(chǎn)cami的關(guān)鍵試驗(yàn)，這是一種治療霍奇金淋巴瘤的CD25靶向ADC，2期臨床總緩解率66.3%。該公司管線中還包括其他資產(chǎn)，如治療白血病和實(shí)體瘤的ADC，以及針對(duì)腫瘤抗原AXL、KAAG1和DLK1的ADC。

       04 羅氏

       管線ADC數(shù)量：2個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：2021年22.6億瑞士法郎（約合24.6億美元）；2022年為27.7億瑞士法郎（約合30.2億美元）

       預(yù)期里程碑：

       Polivy一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)關(guān)鍵3期試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)很快公布

       羅氏自主研發(fā)產(chǎn)品管線中并未涉及ADC，旗下該領(lǐng)域藥物主要通過合作獲得。目前，該公司有2個(gè)ADC藥物，以及一些待開發(fā)項(xiàng)目。

       羅氏第一個(gè)ADC產(chǎn)品Kadcyla于2013年獲批治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌、2019年獲批輔助治療HER2陽性早期乳腺癌，該藥是利用Immunogen的ADC技術(shù)開發(fā)，通過名為SMCC的連接器將曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1連接。第二個(gè)ADC產(chǎn)品Polivy在2019年獲得FDA批準(zhǔn)聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗三線治療DLBCL，該藥采用了Seagen的技術(shù)，利用mc-vc-PAB連接器將細(xì)胞**有效載荷MMAE與CD79b靶向抗體連接。

       輔助治療適應(yīng)癥正在促進(jìn)Kadcyla的增長。2021上半年，全球銷售額達(dá)到9.59億瑞士法郎（約合10.5億美元），同比增長19%。分析師預(yù)測(cè)Kadcyla在未來幾年的銷售相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)Evercore ISI的普遍估計(jì)，該藥物的年銷售額可能從2021年的預(yù)計(jì)23億美元增至峰值26億美元，并將在2026年開始下降。該藥現(xiàn)在最 大的競(jìng)爭者是阿斯利康/第一三共的HER2靶向ADC產(chǎn)品Enhertu，3期臨床數(shù)據(jù)顯示，Enhertu在二線治療HER2陽性乳腺癌患者延緩腫瘤進(jìn)展或死亡方面優(yōu)于Kadcyla。

       目前，羅氏正在努力實(shí)現(xiàn)Polivy適應(yīng)癥的擴(kuò)張，3期數(shù)據(jù)顯示該藥一線治療DLBCL療效擊敗標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理R-CHOP，這一勝利使Polivy成為約20年來第一個(gè)在一線DLBCL相對(duì)R-CHOP有顯著改善的藥物。此次勝利可能將其市場(chǎng)機(jī)會(huì)增加至30億美元。但在三線治療DLBCL中，Polivy正與3款CD19 CAR-T細(xì)胞療法以及Zynlonta展開激烈競(jìng)爭。

       截至9月，Welford對(duì)羅氏2款A(yù)DC產(chǎn)品在2021年的預(yù)計(jì)銷售額為22.6億瑞士法郎（約合24.6億美元），其中Polivy預(yù)計(jì)為2.33億瑞士法郎（合2.54億美元）。

       05 吉利德科學(xué)

       管線ADC數(shù)量：1個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：Trodelvy在2021年為3.62億美元，2022年為7.88億美元

       預(yù)期里程碑：

       Trodelvy治療HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌3期TROPiCS-02試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)2021年公布。

       2020年，吉利德以210億美元收購Immunomedics，進(jìn)入ADC領(lǐng)域。這筆交易幾乎完全集中在Trodelvy身上，RBC資本市場(chǎng)分析師預(yù)測(cè)，在風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的基礎(chǔ)上，到2030年Trodelvy的銷售額可能達(dá)到45億美元。

       Trodelvy將DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38作為**有效載荷傳遞給表達(dá)TROP-2的腫瘤。與其他通常使用酶切連接器的ADC平臺(tái)相比，Trodelvy的CL2A連接體會(huì)隨著化學(xué)環(huán)境的變化而分解。去年4月，Trodelvy獲得了FDA加速批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）。今年4月，這項(xiàng)加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆鷾?zhǔn)，同時(shí)還獲得了擴(kuò)大適應(yīng)癥?？偟膩碚f，行業(yè)分析師預(yù)測(cè)Trodelvy的TNBC銷售額在峰值時(shí)可能達(dá)到16億美元。

       乳腺癌是Trodelvy的主要戰(zhàn)場(chǎng)，但ADC之間的競(jìng)爭正在醞釀中。一個(gè)是阿斯利康/第一三共的Enhertu，另一個(gè)是默沙東與Seagen的ladiratuzumab vedotin。吉利德也正在嘗試將Trodelvy擴(kuò)展到HR+/HER2乳腺癌，這是該藥銷售的潛在轉(zhuǎn)折點(diǎn)，因?yàn)镠R+/HER2-乳腺癌約占乳腺癌病例的60%，如果成功，其全球銷售額峰值將達(dá)到22億美元。

       除了乳腺癌，Trodelvy最近還獲得了FDA對(duì)三線治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的批準(zhǔn)。鑒于臨床試驗(yàn)表現(xiàn)，該藥被認(rèn)為療效不及Seagen的Padcev。在該適應(yīng)癥上的峰值銷售可能在3.85億美元。在8月份的一份報(bào)告中，RBC分析師Abrahams預(yù)計(jì)Trodelvy在2021年的銷售額為3.62億美元，2022年的銷售額為7.88億美元（經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整）。

       06 葛蘭素史克

       管線ADC數(shù)量：1個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：2021年1.55億美元，2022年3.04億美元

       預(yù)期里程碑：

       Blenrep聯(lián)合γ-分泌酶抑制劑聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)今年公布；

       比較Blenrep與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在18個(gè)月內(nèi)獲得。

       2020年8月，葛蘭素史克ADC產(chǎn)品Blenrep被批準(zhǔn)用于先前4線治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者，是第一個(gè)靶向BCMA的藥物。BCMA是一種在惡性細(xì)胞中高度表達(dá)但在健康組織中不表達(dá)的抗原。但在Blenrep臨床試驗(yàn)中，近75%的患者發(fā)生眼部問題，有些嚴(yán)重到導(dǎo)致視力喪失。結(jié)果是該藥標(biāo)簽上被要求貼上“黑框”警告。

       在Blenrep獲批之際，有分析師預(yù)測(cè)2021年銷售額將達(dá)到2.87億英鎊（3.77億美元），年銷售峰值將達(dá)到近20億美元。但事實(shí)是該藥市場(chǎng)增長緩慢，去年為3300萬英鎊（4530萬美元），今年第一季度為2100萬英鎊（2890萬美元），而第二季度持平，低于行業(yè)分析師預(yù)期。根據(jù)現(xiàn)狀，分析師預(yù)計(jì)該產(chǎn)品今年銷售額預(yù)計(jì)1.55億美元，明年預(yù)計(jì)3.04億美元。

       目前，GSK也正在測(cè)試Blenrep與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法的對(duì)比臨床試驗(yàn)，多個(gè)聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)。然而，Blenrep的市場(chǎng)營銷仍將充滿挑戰(zhàn)，特別是隨后新的BCMA靶向療法進(jìn)入市場(chǎng)，包括2款CAR-T細(xì)胞療法——百時(shí)美施貴寶/藍(lán)鳥生物的Abecma、強(qiáng)生/傳奇生物的cilta-cel。不過，GSK的高管們?nèi)匀槐３謽酚^。

       07 Mersana Therapeutics

       管線ADC數(shù)量：4個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：N/A

       預(yù)期里程碑：

       先導(dǎo)項(xiàng)目upifitamab rilsodotin(UpRi)治療卵巢癌1期試驗(yàn)預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候公布數(shù)據(jù)；

       UpRi和XMT-1592治療非小細(xì)胞肺癌的1期頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)分別在今年第四季度和年底前公布；

       XMT-1660和XMT-2056的1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2022年初公布。

       Mersana有2個(gè)ADC療法，聚焦卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。UpRi和XMT-1592都以NaPi2b為靶點(diǎn)，而NaPi2b在這兩種癌癥中廣泛表達(dá)。雖然這兩款A(yù)DC都使用專有的DolaLock有效載荷，其中包含一種auristatin細(xì)胞**藥物，但它們的ADC平臺(tái)略有不同。

       對(duì)于UpRi，Mersana使用了一個(gè)名為Dolaflexin的平臺(tái)。與大多數(shù)其他ADC（**藥物直接與抗體結(jié)合）不同，Dolafelxin將藥物分子連接到專有的可生物降解聚合物支架上，然后支架與抗體結(jié)合。這增加了每個(gè)ADC可以攜帶的藥物分子的數(shù)量，Mersana希望這帶來更好的療效。相比之下，XMT-1592是用Dolasynthen平臺(tái)設(shè)計(jì)的，該平臺(tái)使用合成支架更精確地控制標(biāo)記在抗體上的藥物數(shù)量，從而為癌細(xì)胞提供更一致的藥物輸送。

       UpRi已對(duì)卵巢癌顯示出一定療效，在1月份更新的1期劑量擴(kuò)展期中，NaPi2b高表達(dá)（TPS≥75）患者中緩解率達(dá)到了39%，優(yōu)于目前標(biāo)準(zhǔn)化療12%的緩解率。羅氏曾經(jīng)有一個(gè)UpRi相似的資產(chǎn)，名為lifastuzumab vedotin（LIFA），攜帶的有效荷載是MMAE，已停止開發(fā)。在最近的一份報(bào)告中，Evercore ISI指出，LIFA在與卡鉑聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出更高的緩解率，但中性粒細(xì)胞減少的副作用帶來了麻煩。UpRi在其自身的臨床試驗(yàn)中未顯示3級(jí)或更高級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少。

       Mersana預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候公布卵巢癌隊(duì)列的最新數(shù)據(jù)，以及NSCLC隊(duì)列的劑量擴(kuò)展結(jié)果。此外，預(yù)計(jì)將在年底公布XMT-1592治療早期非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)。在獲得數(shù)據(jù)后，該公司將決定推進(jìn)哪一個(gè)ADC進(jìn)入后期NSCLC試驗(yàn)。

       08 艾伯維

       管線ADC數(shù)量：5個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：N/A

       預(yù)期里程碑：

       ABBV-647和ABBV-011的1期數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2021年公布。

       在談到艾伯維和ADC時(shí)，很難忽視r(shí)ovalpituzumab-tesirine(Rova-T)的失敗，這款A(yù)DC療法旨在將PBD有效荷載遞送至表達(dá)DLL3的小細(xì)胞肺癌。該藥是艾伯維2016年收購Stemcentrx的核心資產(chǎn)，這筆交易的前期成本為58億美元，另有40億美元的里程碑式付款。

       三線治療的早期數(shù)據(jù)令人鼓舞，激發(fā)了迅速獲批的希望。但二線治療的3期試驗(yàn)很快就失敗了，因?yàn)镽ova-T顯示出較低的應(yīng)答率，并且在延長患者生存方面比傳統(tǒng)化療拓?fù)涮婵当憩F(xiàn)要差。此外，在一線化療后測(cè)試Rova-T作為維持治療的3期試驗(yàn)也不幸失敗。艾伯維在2018年停止了該藥物的開發(fā)，并因Stemcentrx交易而銷帳（write-off）51億美元。這給艾伯維造成了100億美元的損失，目前該公司仍有5個(gè)早期ADC資產(chǎn)正在開發(fā)中。

       telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是艾伯維管線中最 先進(jìn)的ADC項(xiàng)目。該藥物以c-Met為靶點(diǎn)，以微管蛋白抑制劑MMAE作為**有效載荷。一些c-Met抑制劑已經(jīng)上市，用于治療具有特定MET突變的非小細(xì)胞肺癌，如諾華Tabrecta、默克Tepmetko、阿斯利康/和黃醫(yī)藥Orpathys，證實(shí)c-Met是一個(gè)可行的靶點(diǎn)。

       Teliso-V作為一種單藥療法已獲得了陽性2期試驗(yàn)結(jié)果。在注冊(cè)2期試驗(yàn)的第一階段，Teliso-V在53.8%的非鱗狀、EGFR非突變、c-Met高表達(dá)腫瘤患者中誘導(dǎo)了應(yīng)答，該亞組已進(jìn)入試驗(yàn)的第二階段，結(jié)果可能用于加速批準(zhǔn)二線及多線治療非小細(xì)胞肺癌。

       目前，艾伯維也正在一線治療環(huán)境中評(píng)估Teliso-V與其他療法的聯(lián)合治療。該公司第二款臨床前c-Met ADC候選藥物ABBV-400預(yù)計(jì)將在今年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。除了2個(gè)c-Met項(xiàng)目外，艾伯維最近報(bào)告了實(shí)體瘤中mirzotamab-clezutoclax（ABBV-155）的初步1期數(shù)據(jù)。該藥物是一種抗B7H3抗體，結(jié)合BCL-XL抑制劑作為有效載荷。B7H3是抑制腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)。根據(jù)2月份的管線更新，艾伯維的另外2個(gè)ADC項(xiàng)目ABBV-011和ABBV-647（與輝瑞合作）預(yù)計(jì)今年將獲得早期概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

       09 ImmunoGen

       管線ADC數(shù)量：4個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：2021年為零，2022年為3600萬美元

       預(yù)期里程碑：

       mirvetuximab soravtansine治療葉酸受體α高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2021年公布；

       IMGN632在母細(xì)胞漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤中的1/2期注冊(cè)研究的頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2022年上半年發(fā)布；

       到年底計(jì)劃申請(qǐng)開始IMGN151的臨床試驗(yàn)。

       ImmunoGen的ADC技術(shù)催生了羅氏的HER2靶向ADC藥物Kadcyla。盡管ImmunoGen目前獲得的大部分收入都是與Kadcyla銷售相關(guān)的特許權(quán)使用費(fèi)，但在之前一次失敗之后，該公司可能很快就會(huì)擁有自己的商業(yè)產(chǎn)品。

       ImmunoGen的ADC主要候選藥物mirvetuximab-soravtansine（MIRV）有望在第四季度獲得葉酸受體α（FRα）高表達(dá)鉑耐藥卵巢癌的3期數(shù)據(jù)。該藥物將FRα靶向抗體與DM4有效載荷偶聯(lián)起來。正在進(jìn)行的3期SORAYA試驗(yàn)并不是該公司首次針對(duì)卵巢癌進(jìn)行的MIRV治療試驗(yàn)。

       在此之前，該藥物在更廣泛人群（也包括FRα表達(dá)水平中等的患者）的3期FORWARD I試驗(yàn)中失敗，在延緩腫瘤進(jìn)展或死亡方面未能超過化療。但在FRα高表達(dá)患者中，MIRV確實(shí)降低了約30%的風(fēng)險(xiǎn)，不過未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。更重要的是，采用一種名為PS2+的更嚴(yán)格的FRα評(píng)分方法，該公司發(fā)現(xiàn)34%的試驗(yàn)人群實(shí)際上是FRα低表達(dá)。ImmunoGen吸取了教訓(xùn)，并設(shè)計(jì)了SORAYA試驗(yàn)，僅入組通過PS2+方法篩選的FRα高表達(dá)患者進(jìn)入研究。此外，該公司還針對(duì)鉑敏感晚期卵巢癌患者開展了一項(xiàng)新的單臂研究PICCOLO。

       癌癥方面，藥企大量投資于聯(lián)合治療，ImmunoGen也不例外。在今年的ASCO會(huì)議上，該公司報(bào)告了MIRV與貝伐珠單抗聯(lián)合使用的積極早期數(shù)據(jù)。1b期FORWARD II試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論鉑敏感狀態(tài)如何，聯(lián)合用藥對(duì)FRα高表達(dá)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的緩解率為64%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)11.8個(gè)月。如果SORAYA、MIRASOL、MIRV+貝伐珠單抗+卡鉑雞尾酒方案均獲得成功，MIRV在美國將有大約8900例患者的市場(chǎng)，2022年的銷售額可能達(dá)到3600萬美元。

       10 賽諾菲

       管線ADC數(shù)量：1個(gè)

       預(yù)計(jì)銷售額：N/A

       預(yù)期里程碑：

       新型CEACAM5靶向ADC療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌3期試驗(yàn)將公布；

       已啟動(dòng)該藥物在乳腺癌和胰 腺癌中的籃子實(shí)驗(yàn)。

       賽諾菲在2003年通過與ImmunoGen的合作進(jìn)入ADC領(lǐng)域。但該協(xié)議也遭遇了挫折。2015年，賽諾菲放棄了雙方正在開發(fā)的一款抗血癌ADC藥物。然后在2017年，該公司對(duì)交易的其余部分進(jìn)行了重組，從而獲得了開發(fā)其合作開發(fā)的4款A(yù)DC的獨(dú)家許可。

       隨后，賽諾菲放棄了其中2個(gè)ADC，第3個(gè)ADC的狀態(tài)目前尚不清楚，2017年未披露。剩下的只有一個(gè)：tusamitamab ravtansine（tusa，原名SAR408701）。賽諾菲可能沒有最深的ADC管線，但如果tusa成功，它將被證明是其最有價(jià)值的腫瘤資產(chǎn)之一。這是因?yàn)檫@款A(yù)DC針對(duì)的是一個(gè)新的靶點(diǎn)CEACAM5，這是一種癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白，在許多腫瘤類型中過度表達(dá)，但在正常組織中幾乎不表達(dá)，有潛力提供一種新的方法來攻擊癌癥，并具有最小的副作用。

       目前，tusa作為單藥療法治療非小細(xì)胞肺癌的3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。賽諾菲也正在進(jìn)行2項(xiàng)2期非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)，一項(xiàng)是將ADC與默沙東Keytruda聯(lián)合用藥，另一項(xiàng)是與禮來VEGFR2靶向抗體Cyramza聯(lián)合用藥。最近，賽諾菲也開始在其他過度表達(dá)CEACAM5的腫瘤中進(jìn)行該藥物的籃子試驗(yàn)。

       在一項(xiàng)2期研究中，20%表達(dá)高水平CEACAM5的NSCLC患者對(duì)tusa有部分緩解，42%的患者病情穩(wěn)定。在以前接受過抗PD1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑如Keytruda的患者中，緩解率為18%。

       在3期結(jié)果出爐之前，行業(yè)分析師還無法估計(jì)tusa的潛在收益。不過到那時(shí)，競(jìng)爭很可能會(huì)使賽諾菲的營銷任務(wù)復(fù)雜化。目前已經(jīng)有一些ADC正在開發(fā)用于治療NSCLC，包括阿斯利康/第一三共的HER2靶向ADC療法Enhertu，其他還包括針對(duì)新型靶點(diǎn)HER3、AXL、TROP2的ADC。

       盡管賽諾菲在ADC開發(fā)方面的起步并不順利，但其前景仍然樂觀。其研發(fā)全球主管在公司第二季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議上表示，賽諾菲對(duì)tusa有著一項(xiàng)重大計(jì)劃，該藥的目標(biāo)不僅是在二線免疫治療后成為CEACAM5高表達(dá)腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，而且還將成為一線非鱗狀細(xì)胞肺癌中聯(lián)合PD-1治療的基石。

       參考來源：The top  10 antibody drug conjugate contenders in 2021