2021年9月6日，蘇州藥明巨諾生物科技有限公司宣布其靶向CD19的自體嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液，研發(fā)代號(hào)JWCAR029）被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。該產(chǎn)品為中國(guó)首 個(gè)獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是全球第六款獲批的CAR-T產(chǎn)品。

       來(lái)源：藥明巨諾官網(wǎng)

       倍諾達(dá)是首 款中國(guó)自主開(kāi)發(fā)的、獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是目前唯一同時(shí)獲得“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)、優(yōu)先審評(píng)和突破性治療藥物三項(xiàng)殊榮的已獲批CAR-T產(chǎn)品。

       倍諾達(dá)的獲批是基于一項(xiàng)單臂、多中心、關(guān)鍵性研究（RELIANCE研究）的結(jié)果，旨在評(píng)估瑞基奧侖賽在中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者中的有效性及安全性。RELIANCE研究結(jié)果顯示，瑞基奧侖賽展現(xiàn)了較高且持續(xù)的疾病緩解率，以及較低的CAR-T治療相關(guān)**。

       藥明巨諾在第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布瑞基奧侖賽注射液在新藥研究路徑下的關(guān)鍵性臨床研究（RELIANCE試驗(yàn)）數(shù)據(jù)。在JWCAR029關(guān)鍵性研究（RELIANCE試驗(yàn)）中的58例可評(píng)估有效性患者數(shù)據(jù)顯示，最 佳客觀緩解率為75.9%（95% CI，62.8 ~ 86.1），最 佳完全緩解率為51.7%（95% CI，38.2 ~ 65.1）。中位隨訪時(shí)間8.9個(gè)月，未達(dá)到中位OS，6個(gè)月DOR、PFS和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。在59例接受治療的患者中，28位患者（47.5%）出現(xiàn)了不同等級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。分別有2位患者（3.4%）與1位患者（1.7%）出現(xiàn)了3級(jí)與4級(jí)CRS。CRS的中位發(fā)病時(shí)間為輸注后的4.5天（范圍1至5），中位持續(xù)時(shí)間為7.0天（范圍1至18）。12位患者出現(xiàn)了神經(jīng)**，其中僅有3位患者（5.1%）表現(xiàn)嚴(yán)重（均為3級(jí)）。神經(jīng)**的中位發(fā)病時(shí)間為輸注后的8.5天，中位持續(xù)時(shí)間為12.5天（范圍1至49）。除1例患者在CAR-T細(xì)胞回輸后第8天死亡（因膿毒癥導(dǎo)致的死亡）時(shí)4級(jí)的CRS仍然未得到緩解，其他所有患者的CRS和神經(jīng)**癥狀均得到解決并消失。

       大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）是所含大B淋巴樣細(xì)胞的細(xì)胞核大小超過(guò)正常巨噬細(xì)胞核或超出正常淋巴細(xì)胞核兩倍的惡性淋巴瘤，主要為彌散類型，是所有國(guó)家和年齡組最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)亞類，占新診斷病例的三分之一以上。傳統(tǒng)的放化療、手術(shù)、造血干細(xì)胞移植等治療方法雖然延長(zhǎng)了部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存時(shí)間；R-CHOP、R-CHOEP、R-miniCHOP、DA-EPOCH-R作為目前一線治療方案，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者的治療仍然存在預(yù)后差、死亡風(fēng)險(xiǎn)高的問(wèn)題。復(fù)發(fā)、難治甚至耐藥現(xiàn)象，仍然是目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)。《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》已將CAR-T細(xì)胞治療納入復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的備選方案。

       01

       CAR-T療法的全球批準(zhǔn)

       嵌合抗原受體（CAR，Chimeric antigen receptor）-T細(xì)胞免疫療法是一種腫瘤過(guò)繼細(xì)胞免疫療法，基本原理是利用基因工程修飾T淋巴細(xì)胞，使其表達(dá)嵌合抗原受體，以非MHC（major histocompatibility complex，主要組織相容性復(fù)合體）限制性的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。作為一種近些年興起的腫瘤治療方法，目前已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第４種腫瘤治療方法。該療法在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，并在治療血液腫瘤方向有顯著治療效果[1-2]。

  1-4代CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)示意圖[3]

       CAR的結(jié)構(gòu)主要包括三部分: 胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)。胞外抗原結(jié)合區(qū)由抗體的可變區(qū)序列（scFv）)構(gòu)成，負(fù)責(zé)特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原，通過(guò)針對(duì)不同腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原來(lái)設(shè)計(jì)CAR的胞外抗原結(jié)合區(qū)；跨膜區(qū)負(fù)責(zé)連接胞外抗原結(jié)合區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)，由同源或異源的二聚體膜蛋白組成，通過(guò)改變跨膜區(qū)的設(shè)計(jì)可以調(diào)節(jié)CAR基因的表達(dá)程度；胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)通常采用免疫受體酪氨酸活化基序，最常見(jiàn)的是CD3ζ 和免疫球蛋白Fc受體γ鏈[4]。

       (1) Kymriah（Tisagenlecleucel、CTL019）：全球首 款CAR-T療法產(chǎn)品

       2017年8月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華公司的Kymriah上市，用于治療病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）患者。這是人類歷史上首次批準(zhǔn)的一種CD19靶向的基因修飾自體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T療法），通過(guò)修飾患者自身的T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗和殺死癌細(xì)胞。

       2018年5月1日，諾華公司宣布Kymriah第二個(gè)適應(yīng)癥被FDA批準(zhǔn)上市，用于先前接受兩種或兩種以上系統(tǒng)治療的成人復(fù)發(fā)性或難治性（r/r）大B細(xì)胞淋巴瘤患者（r/r LBCL）的治療，包括非特指型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

       在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn) (ELIANA, NCT02228096) 中評(píng)估了 Kymriah在患有r/r B細(xì)胞前體ALL的兒童和年輕成人中的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在63名可評(píng)估的患者中，注射Kymriah三個(gè)月后的CR/CRi達(dá)83%，所有患者均為MRD陰性。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn)（JULIET，NCT02445248）試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Kymriah在接受≥ 2 線化療（包括利妥昔單抗和蒽環(huán)類藥物，或自體造血干細(xì)胞移植（HSCT））后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者中的有效性和安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，r/r LBCL患者的總緩解率達(dá)50%、完全緩解率為32%、18%的患者部分緩解。安全性結(jié)果表明，Kymriah最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（>20%）為細(xì)胞因子釋放綜合征（79%）、低丙種球蛋白血癥（43%）、不明原因感染（41%）、發(fā)熱（40%）、食欲減退（37%）、頭痛（37%）、腦病（34%）、低血壓（31%）、出血發(fā)作（31%）、心動(dòng)過(guò)速（26%）、惡心（26%）、腹瀉（26%）、嘔吐（26%）、病毒感染性疾?。?6%）、缺氧（24%）、疲勞（25%）、急性腎損傷（24%）、水腫（21%）、咳嗽（21%）和譫妄（21%）。

       諾華公司的年報(bào)顯示，2019年Kymriah的銷售額僅為2.78億美元。盡管2020年受到COVID-19的嚴(yán)重影響，但仍實(shí)現(xiàn)了大幅的增長(zhǎng)，達(dá)到了4.74億美元。

       2018年9月27日，西比曼生物科技集團(tuán)（Cellular Biomedicine Group Inc.）宣布，其已與諾華公司達(dá)成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，負(fù)責(zé)在中國(guó)生產(chǎn)和供應(yīng)CAR-T細(xì)胞治療藥物Kymriah?（Tisagenlecleucel），諾華公司將成為營(yíng)銷許可的獨(dú)家持有人。CDE顯示，Kymriah在中國(guó)已獲得臨床試驗(yàn)（JXSL1900067、JXSL1900121、CXSL2000370、CXSL2000369）默示許可。藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，其用于治療成人復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床III期試驗(yàn)（CTR20200561）已于2020年6月15日開(kāi)始招募。

       2017月10日18日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T療法產(chǎn)品“Yescarta”被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于接受兩種或兩種以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成人患者，包括非特指型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首 款針對(duì)特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T細(xì)胞藥物。2021年3月5日，其用于接受2種或多種系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者的擴(kuò)展適應(yīng)癥申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，成為全球首 個(gè)獲批上市用于r/rFL的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。據(jù)ZUMA-5單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)結(jié)果顯示，Yescarta的中位隨訪時(shí)間達(dá)到17.5個(gè)月時(shí)， 104例療效可評(píng)估的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的總緩解率（ORR）達(dá)到92%，完全緩解率（CR）達(dá)到76%，其中濾泡淋巴瘤患者的ORR為94%，CR達(dá)到80%，中位DOR、PFS、OS尚未達(dá)到，64%的FL患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍保持緩解。

       復(fù)星凱特生物科技有限公司2017年初從吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司引進(jìn)Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) 在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)，Yescarta）用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）的新藥上市申請(qǐng)已于2021年6月22日獲得NMPA批準(zhǔn)上市。2021年8月17日，NMPA正式將阿基侖賽注射液的新增適應(yīng)癥納入突破性治療藥物程序，擬定適應(yīng)癥為治療接受過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）。

       吉利德公司年報(bào)顯示，Yescarta 2020年全年取得了5.63億美元的銷售業(yè)績(jī)，相較于2019年全年4.56億美元的銷售業(yè)績(jī)，實(shí)現(xiàn)了23.46%的增長(zhǎng)幅度。

       (3) Tecartus（Brexucabtagene autoleucel、KTE-X19）：全球首 個(gè)治療成人復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       2020年7月24日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法Tecartus在美國(guó)獲FDA加速批準(zhǔn)上市，成為全球首 個(gè)并且是唯一一個(gè)獲批治療成人復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)（ZUMA-2、NCT02601313）對(duì)先前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物或包含苯達(dá)莫司汀的化療、抗CD20抗體和Bruton酪氨酸激酶抑制劑（BTKi；伊布替尼或阿卡替尼）的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL）成年患者單次注射Tecartus的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估。臨床結(jié)果顯示，在有效評(píng)估患者中的客觀緩解率（ORR）為87%，完全緩解率為62%，部分緩解率為25%。安全性試驗(yàn)結(jié)果顯示，Tecartus 最常見(jiàn)的（≥ 10%）3級(jí)或以上不良反應(yīng)為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、低血壓、低磷血癥、腦病、白細(xì)胞減少癥、缺氧、發(fā)熱、低鈉血癥、高血壓、不明原因感染、肺炎、低鈣血癥和淋巴細(xì)胞減少癥。

       根據(jù)吉列德（Gilead Sciences Inc）公司2020年年報(bào)顯示，Tecartus銷售額為0.44億美金。

       (4) Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel、JCAR017）：**更低

       2021年2月5日，百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下Juno Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的CD19靶向CAR-T療法Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel，研發(fā)代號(hào)JCAR017）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)過(guò)2種或多種系統(tǒng)治療線后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成年患者，包括未特指的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）（包括源自惰性淋巴瘤的DLBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、3B級(jí)濾泡性淋巴瘤。該療法獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥、突破性療法認(rèn)定和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定（RMAT）。這款療法的獨(dú)特之處在于，Breyanzi由純化的CD8陽(yáng)性和CD4陽(yáng)性T細(xì)胞以特定比例組成，從而可以更好地控制細(xì)胞療法的毒副作用。

       在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn) (TRANSCEND、NCT02631044) 中對(duì)r/r LBCL成人患者使用Breyanzi療效評(píng)估發(fā)現(xiàn)，總緩解率為73%，54%的患者達(dá)到完全緩解（CR）。不良反應(yīng)結(jié)果提示，Breyanzi最常見(jiàn)的任何級(jí)別（≥ 20%）的非實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)為疲勞、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、肌肉骨骼疼痛、惡心、頭痛、腦病、不明原因感染、食欲下降、腹瀉、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、咳嗽、便秘、腹痛疼痛、嘔吐和水腫。

       (5) Abecma（Idecabtagene vicleucel、bb2121）：全球首例BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法

       2021年3月26日，百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下Celgene Corporation公司的靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞免疫療法Abecma得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過(guò)4種或更多種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體）后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此前Abecma被FDA授予孤兒藥和突破性藥物資格（BTD）。

       一項(xiàng)既往接受過(guò)至少3種治療（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體）后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者的臨床試驗(yàn)（MM-001研究）顯示，在可評(píng)估的100名患者中，總緩解率（ORR）達(dá)72%，28%的患者達(dá)到完全緩解（CR），首次應(yīng)答的中位時(shí)間為1個(gè)月。Abecma安全性數(shù)據(jù)顯示，大于等于3 級(jí)的不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征 (9%)、神經(jīng)** (4%)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥 (1.6%)、感染 (23%) 和長(zhǎng)期血細(xì)胞減少 (61%)。

       02

       其他臨床在研CAR-T

       Ciltacabtagene autoleucel（西達(dá)基奧侖賽）：

       西達(dá)基奧侖賽是由南京傳奇生物科技有限公司研發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）的療法，該療法用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。

       2017年12月18日，中國(guó)NMPA將西達(dá)基奧侖賽納入優(yōu)先審評(píng)名單（CXSL1700201）；2020年8月，授予西達(dá)基奧侖賽突破性藥物資格（BTD）。目前在我國(guó)處于臨床II期研究階段。在美國(guó)，2019年2月被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格；2019年12月FDA授予西達(dá)基奧侖賽突破性藥物資格。2020年12月22日，由Janssen Research & Development Llc和Nanjing Legend Biotech向FDA提交上市申請(qǐng)，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

       CARTITUDE-1（1b/2期）研究結(jié)果顯示，西達(dá)基奧侖賽18個(gè)月中位隨訪的總緩解率（ORR）為98%，其中80%的患者達(dá)到了嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）。18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為66%，總生存率（OS）為81%。

       03

       小結(jié)

       從2017年8月30日美國(guó)FDA批準(zhǔn)全球首 款CAR-T細(xì)胞療法上市至今，全世界范圍內(nèi)已有6款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市用于各種復(fù)發(fā)或難治性血液腫瘤的治療。國(guó)內(nèi)雖起步較晚，但也有多家公司布局CAR-T細(xì)胞療法并取得優(yōu)異的成績(jī)。

       作為近幾年新興的創(chuàng)新療法，已經(jīng)迅速?gòu)钠鸩诫A段邁入了快速發(fā)展階段。相比于傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物，CAR-T細(xì)胞療法研發(fā)成本高，并且需要采集患者T細(xì)胞進(jìn)行個(gè)性化定制，導(dǎo)致了細(xì)胞免疫療法不菲的治療價(jià)格。另外，CAR-T細(xì)胞免疫療法也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子突釋綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)**等。但作為一種新興的細(xì)胞免疫療法，其給腫瘤患者帶來(lái)的希望是毋庸置疑的。

       所批準(zhǔn)上市的6款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品中，5款產(chǎn)品針對(duì)的是CD19靶點(diǎn)，1款BCMA靶點(diǎn)。臨床在研（I-III期）的CAR-T療法也多集中于CD19靶點(diǎn)，與BCMA靶點(diǎn)療法比例達(dá)到5:1。

       在適應(yīng)癥方面，批準(zhǔn)上市的CAR-T療法全部針對(duì)于非實(shí)體瘤的治療，CAR-T療法用于實(shí)體瘤的研究?jī)H處于臨床II期（4例）、臨床I期（4例）、臨床前（6例）等早期研發(fā)階段，離上市尚為遙遠(yuǎn)。

       因此，新靶點(diǎn)、新治療領(lǐng)域（實(shí)體瘤）或?qū)⑹荂AR-T細(xì)胞療法未來(lái)發(fā)展的重要方向。期待在不久的將來(lái)，CAR-T療法能為更多的腫瘤患者帶來(lái)福音。

       參考文獻(xiàn)

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