曲酸（Kojic acid）又稱曲菌酸，其化學(xué)名稱為5-羥基-2-羥甲基-4-吡喃酮（ 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one），化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖。曲酸是一種無(wú)色棱柱形結(jié)晶，易溶于水、酒精、丙酮，稍溶于醚、醋酸乙酯、氯仿、吡啶，難溶于大部分其他溶劑。曲酸不穩(wěn)定，對(duì)光、熱敏感，在空氣中易被氧化，與金屬離子可形成螯合物。曲酸能夠抑制黑色素生成過(guò)程中的酪氨酸酶活性，有顯著的增白作用， 且不抑制其他酶， 現(xiàn)已在美白防曬化妝品、溶劑及牙膏等日化工業(yè)中廣泛應(yīng)用。

       曲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式（參考文獻(xiàn)[3]）

       1、曲酸發(fā)酵制備

       曲酸是來(lái)源于微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，無(wú)生理**，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但由于其烯醇式結(jié)構(gòu)存在一定的不穩(wěn)定性，常作為骨架進(jìn)行修飾和衍生，如合成曲酸雙棕櫚酸酯、曲酸酯等，這些衍生物不僅提高了曲酸在油性化妝品中的溶解度和穩(wěn)定性，而且生物活性也大幅提高。

       曲酸最早是從米曲霉釀造醬油中發(fā)現(xiàn)的，后來(lái)許多研究者從黃曲霉的某些菌株發(fā)酵產(chǎn)物中也分離出曲酸，且產(chǎn)量高于米曲霉。但黃曲霉發(fā)酵產(chǎn)生曲酸的同時(shí)，也產(chǎn)生強(qiáng)致癌物質(zhì)黃 曲 霉 素。有學(xué)者對(duì)149株米曲霉和46株黃曲霉進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃曲霉全部產(chǎn)曲酸且有34株同時(shí)產(chǎn)黃曲霉毒素；而米曲霉只有105株產(chǎn)曲酸且全部不產(chǎn)黃曲霉毒素。因此選用黃曲霉作為產(chǎn)曲酸菌株時(shí)，需注意安全問(wèn)題。

       為了提高曲酸產(chǎn)量，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究工作，主要包括菌株選育、發(fā)酵方法優(yōu)化兩方面。曲霉屬菌株作為曲酸生產(chǎn)菌，通過(guò)不同的物理及化學(xué)方法誘變，曲酸產(chǎn)量均有不同幅度的提升。但隨著誘變研究的不斷深入，通過(guò)誘變提高產(chǎn)量的效果已明顯降低。因?yàn)樵诰赀x育過(guò)程中，存在誘變方法隨機(jī)、方向不易掌握、理想個(gè)體篩選困難等局限性，另外，多輪篩選造成菌株敏感性降低、耐受性提高。因此，提高曲酸產(chǎn)量需另辟蹊徑。

       2、曲酸的安全性

       20世紀(jì)90年代初期，日本率先將曲酸添加到化妝品中作為美白成分，主要利用它對(duì)酪氨酸酶的抑制作用及對(duì)黑色素生成中間產(chǎn)物的阻斷來(lái)美白皮膚、祛除色斑。隨后研究發(fā)現(xiàn)，曲酸可能有致癌風(fēng)險(xiǎn)，2003年日本官方曾禁止進(jìn)口和再生產(chǎn)含有曲酸的化妝品，后因證據(jù)不足，2005年重新開放化妝品中添加曲酸的規(guī)定，雖然沒有明確限用規(guī)范，但建議用量在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1% ~ 1%之間。目前，曲酸位列世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的3類致癌物清單中，由此引起了人們對(duì)曲酸安全性的極大關(guān)注，不過(guò)，我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)中尚沒有針對(duì)其在化妝品中使用的管理規(guī)定。

       對(duì)大鼠的**動(dòng)力學(xué)研究表明，曲酸在口服、皮膚或皮下給藥后迅速被吸收并分布到各個(gè)器官，口服和皮下給藥的代謝速度比皮膚暴露快，代謝產(chǎn)物主要為硫酸與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，曲酸代謝物在肝 臟、腎 臟含量較高，主要隨尿液排出。近年來(lái)，國(guó)外許多學(xué)者對(duì)曲酸遺傳**、致癌性、胚胎**和致畸作用、對(duì)遺傳物質(zhì)的誘變性等方面進(jìn)行了大量的研究，結(jié)果顯示，家禽對(duì)曲酸比較敏感，小鼠口服曲酸的LD50 在1000～l500 mg /kg 范圍內(nèi)?？诜釀┝?00～1000 mg /( kg·d) 范圍內(nèi)，無(wú)論對(duì)雄性還是雌性大白鼠，其各種臨床生理生化指標(biāo)正常，尸體剖檢和顯微觀察都沒有發(fā)現(xiàn)任何影響，只有淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞稍有降低。采用腹腔給藥途徑，每次注射曲酸劑量300 mg /kg，14d后大白鼠出現(xiàn)肝細(xì)胞**病理現(xiàn)象。而曲酸對(duì)大白鼠的生育和胚胎影響研究結(jié)果具有不確定性。

       曲酸是否對(duì)生物體遺傳物質(zhì)具有誘變作用，除了曲酸能誘發(fā)沙門氏菌和枯草芽孢桿菌的某些種的菌株基因發(fā)生突變的結(jié)論一致外，不同的研究者獲得結(jié)論不盡相同。眾多研究證據(jù)表明，曲酸誘發(fā)的甲狀腺增生與遺傳**途徑無(wú)關(guān)。持續(xù)高劑量的曲酸能抑制小鼠和大白鼠碘的吸收、誘發(fā)甲狀腺增生和腺瘤，在食品中添加曲酸可能有誘發(fā)甲狀腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但目前試驗(yàn)僅限于小鼠和大白鼠，還沒有其他動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)。不過(guò)，食品中曲酸濃度極低，在正常情況下使用應(yīng)該是安全的。

       3、曲酸的國(guó)際化妝品法規(guī)管理現(xiàn)狀

       歐盟化妝品法規(guī) (EC) No 1223/2009中暫無(wú)關(guān)于曲酸的規(guī)定條款，對(duì)于曲酸的安全性， SCCS在SCCS/1481/2012號(hào)意見指出：質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.0%的曲酸在常施于面部和手部的駐留類霜（非大面積使用）中是安全的（不涉及曲酸衍生物）。日本于2005年重新開放化妝品中可添加曲酸的規(guī)定，雖沒有明確限用規(guī)范，但建議用量在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1% ~1%之間。根據(jù)美國(guó)行業(yè)自愿化妝品注冊(cè)計(jì)劃（ VCRP）提供給 FDA的信息，曲酸在沐浴用品、護(hù)膚品等16種產(chǎn)品中使用，在個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品委員會(huì)進(jìn)行的當(dāng)前使用濃度調(diào)查中，曲酸的使用濃度范圍為質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%至2%，最大濃度用于面霜和頸霜、乳液和粉劑中。美國(guó)化妝品原料評(píng)價(jià)委員會(huì)（CIR）對(duì)曲酸的評(píng)估結(jié)論：在一定使用條件下，曲酸最高允許使用濃度（質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.0%）是安全的。

       4、我國(guó)對(duì)曲酸的化妝品法規(guī)管理現(xiàn)狀

       曲酸目前出現(xiàn)在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2015版）中，序號(hào)為05453，但我國(guó)現(xiàn)行化妝品法規(guī)中沒有針對(duì)曲酸的管理規(guī)定。根據(jù)曲酸的作用機(jī)理，它可作為功效原料用于祛斑美白化妝品中，此外，曲酸也在一些非特殊用途化妝品中應(yīng)用。基于曲酸濃度超過(guò)質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%時(shí)，可以觀察到接觸性皮炎等副作用，且高濃度的曲酸可能有一定的細(xì)胞**，因此，我們國(guó)家監(jiān)管部門需持續(xù)關(guān)注歐盟、日本、美國(guó)及其他國(guó)家和地區(qū)對(duì)曲酸的安全評(píng)估及法規(guī)修訂情況，并且對(duì)我國(guó)市場(chǎng)上含曲酸的化妝品產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)結(jié)果，制定相應(yīng)規(guī)定，設(shè)定曲酸的管理限值，以更好地控制曲酸的安全風(fēng)險(xiǎn)，保障消費(fèi)者安全。

       曲酸具有抑制黑色素生成酶酪氨酸酶活性的功能，有顯著地增白作用， 且不抑制其他酶， 具有較好的祛斑、美白的功效，是普遍使用的化妝品原料。此外，曲酸具有抑菌能力、抗氧化性、與金屬離子螯合等性質(zhì)， 曲酸及衍生物目前在國(guó)外已廣泛用于食品的抗菌防腐， 果蔬、鮮切花、菇類、肉制品、水產(chǎn)品抗氧化護(hù)色。曲酸也是生產(chǎn)頭孢類抗生素的中間體，生產(chǎn)對(duì)人畜無(wú)毒、無(wú)公害農(nóng)藥殺蟲劑的原料，用作鐵分析試劑，膠片去斑劑等。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]申敏娜,陳建華.曲酸發(fā)酵及生物合成途徑研究進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程,2016,33(08):10-14.

       [2]蔣利亞,蘭時(shí)樂.曲酸生產(chǎn)與利用的研究進(jìn)展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2012,40(21):11059-11063.

       [3]曾子君,阮浩瀾,肖樹雄,陳張好,方繼輝.曲酸安全性評(píng)價(jià)及其化妝品法規(guī)管理現(xiàn)狀[J].香料香精化妝品,2021(04):94-97.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。