百時美施貴寶于近日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)歐狄沃（納武利尤單抗）每兩周一次240 mg或每四周一次480 mg（靜脈注射）方案用于根治性切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險的尿路上皮癌（UC）患者的輔助治療，且無論患者此前是否接受新輔助化療、淋巴結(jié)受累或PD-L1表達狀態(tài)。該批準(zhǔn)是基于III期臨床研究CheckMate -274的結(jié)果，該研究旨在評估歐狄沃240 mg（n=353）對比安慰劑（n=356）的療效與安全性1。此次申請由FDA根據(jù)實時腫瘤審評（RTOR）試點項目下進行審評。RTOR旨在確保能盡早為患者提供安全有效的治療手段2。

       在該項試驗中，接受歐狄沃治療的患者中位無病生存期（DFS）是安慰劑對照組患者的近兩倍（20.8個月 [95% 可信區(qū)間（CI）：16.5-27.6] vs 10.8個月[95% CI: 8.3-13.9]）1。與安慰劑相比，歐狄沃將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低30%（風(fēng)險比 [HR] 0.7, 95% CI: 0.57-0.86; P=0.0008）。在腫瘤表達PD-L1 ≥1%的患者中，歐狄沃治療組的中位DFS未達到（95% CI：21.2-未評估；n=140），安慰劑對照組DFS為8.4個月（95% CI: 5.6-21.2; n=142），歐狄沃將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低45%（HR 0.55, 95% CI: 0.39-0.77；P=0.0005）。

       “此次獲批對于經(jīng)膀胱根治性切除術(shù)或手術(shù)切除部分尿路的患者而言，是重要的里程碑。這部分患者迫切需要新的治療選擇來幫助他們降低尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險” ，CheckMate -274主要研究者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Tisch腫瘤研究所泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤學(xué)主任、膀胱癌卓越中心聯(lián)合主任以及轉(zhuǎn)化研究副主任Matthew D.Galsky教授表示： “基于CheckMate -274研究中取得的安全性和有效性研究結(jié)果，經(jīng)FDA批準(zhǔn)，納武利尤單抗提供了一種全新治療方式，可有效降低疾病的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，并有望成為該類患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)” 。

       使用歐狄沃的警告和注意事項：嚴重和致命的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎和肝 臟**、內(nèi)分泌疾病、皮膚不良反應(yīng)、伴腎功能不全的腎炎、其他免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)；輸液相關(guān)反應(yīng)：異基因造血干細胞移植的并發(fā)癥（HSCT）；胚胎-胎兒**；當(dāng)歐狄沃與沙利度胺類似物和地塞米松聯(lián)用時，會增加多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡率，因此不建議在對照臨床試驗之外使用。

       “百時美施貴寶在免疫治療領(lǐng)域的前沿探索已幫助改變了眾多癌癥的治療實踐。未來，我們也將持續(xù)努力，讓更多創(chuàng)新突破惠及癌癥早期患者，尤其是那些存在重大且未滿足需求的患者” ，百時美施貴寶美國心血管、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)高級副總裁兼總經(jīng)理Adam Lenkowsky表示： “歐狄沃是全球首 個被批準(zhǔn)用于輔助治療的PD-1抑制劑，尿路上皮癌是其獲批用于輔助治療的第三個癌種。這部分患者此前在預(yù)防術(shù)后疾病復(fù)發(fā)方面未有獲批的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。伴隨此次獲批，我們?yōu)閺V大醫(yī)務(wù)工作者和尿路上皮癌患者帶來了新的希望” 。

       CheckMate -274的研究結(jié)果還為歐狄沃于2017年2月獲得FDA加速批準(zhǔn)用于以下人群提供了確證性證據(jù)，患者人群包括：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，且接受含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進展；或接受含鉑化療的新輔助治療或輔助治療后12個月之內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的患者。該研究結(jié)果最終支持歐狄沃上述適應(yīng)癥從FDA加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)。

       關(guān)于CheckMate -274

       CheckMate -274是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究，旨在評估歐狄沃作為輔助治療對膀胱或上尿路尿路上皮癌（UC）根治性切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的療效。高風(fēng)險尿路上皮癌患者的病理分期定義標(biāo)準(zhǔn)為：接受過新輔助順鉑化療，分期為ypT2-ypT4a或ypN+的患者；或未接受新輔助順鉑化療，且不適合或拒絕接受輔助順鉑化療，分期為pT3-pT4a或pN+的患者。

       患者被隨機分配至歐狄沃組（n=353）和安慰劑組（n=356），分別接受歐狄沃240 mg或者安慰劑靜脈輸注30分鐘以上、每兩周一次的治療，直至復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受的**，最長治療時間為1年。符合條件的患者按1:1比例隨機分配至歐狄沃組和安慰劑組，并按病理性淋巴結(jié)狀態(tài)（N+ vs. N0/x [切除淋巴結(jié)數(shù)＜10] vs. N0[切除淋巴結(jié)數(shù)≥10]）、腫瘤細胞表達PD-L1情況（≥1% vs.＜1%/不確定，由中心實驗室使用PD L1 IHC 28-8 pharmDx分析確定）、以及是否使用順鉑新輔助治療（是 vs.否）進行分層。主要療效評價指標(biāo)為研究者評估的所有隨機患者和腫瘤表達PD-L1≥1%患者的DFS。DFS定義為到首次復(fù)發(fā)（局部尿路上皮、局部非尿路上皮或遠處轉(zhuǎn)移）或死亡的時間。其他療效評價指標(biāo)包括總生存期。FDA批準(zhǔn)的歐狄沃劑量為每兩周240 mg（30min靜脈滴注）或每四周480 mg（30min靜脈滴注），直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受**，治療時間最長為1年。

       CheckMate -274研究安全性部分結(jié)果

       18%的患者出現(xiàn)了導(dǎo)致停用歐狄沃的不良反應(yīng)。33%的患者因為不良反應(yīng)延遲了歐狄沃的使用。30%接受歐狄沃的患者出現(xiàn)了嚴重不良反應(yīng)。接受歐狄沃治療患者最常見的嚴重不良反應(yīng)（≥2%）為尿路感染。1%的患者發(fā)生了致命的不良反應(yīng)，包括肺炎（0.6%）。最常見（≥20%）不良反應(yīng)為皮疹（36%）、疲勞（36%）、腹瀉（30%）、瘙癢（30%）、肌肉骨骼疼痛（28%）和尿路感染（22%）。

       關(guān)于尿路上皮癌

       尿路上皮癌（UC）最常起源于膀胱內(nèi)側(cè)的細胞，是美國成年人中最常見的膀胱癌類型。每年有81000例新診斷膀胱癌病例，其中大多數(shù)屬于尿路上皮癌。除了膀胱，尿路上皮癌也可發(fā)生在泌尿道的其他部位，包括輸尿管和腎盂。雖然尿路上皮癌可被早期診斷，但其復(fù)發(fā)率和疾病進展率較高。根據(jù)診斷時疾病的分期和其他因素，其生存率也有所不同。對于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，預(yù)后往往較差。

       參考資料：

       1.Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: August 2021. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.

       2.U.S. Food & Drug Administration. Real-Time Oncology Review Pilot Program. https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/real-time-oncology-review-pilot-program. Accessed August 03, 2021.

       關(guān)于歐狄沃

       歐狄沃*于2014年7月獲批成為全球首 個PD-1抑制劑，目前已在66個國家和地區(qū)獲批共11個瘤種，涵蓋肺癌、頭頸癌、胃癌、食管癌、肝癌、腎癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜腫瘤，惠及超過590,000名全球患者。

       歐狄沃是中國首 個獲批上市的免疫腫瘤藥物，目前在中國獲批以下4項適應(yīng)證，除此以外其他適應(yīng)證尚未獲批：

       1）用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者；

       2）用于接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）患者；

       3）用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者；

       4）聯(lián)合逸沃（伊匹木單抗注射液）用于治療不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤（MPM）成人患者。

       歐狄沃是唯一由諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主直接參與開發(fā)的PD-1抑制劑。百時美施貴寶擁有本庶佑博士的PD-1專利獨家使用權(quán)。

       *注：歐狄沃為基礎(chǔ)的免疫單藥治療及免疫聯(lián)合治療方案