記者 |沈嬌嬌

編輯 |謝欣

       臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站ClinicalTrials最近公示了科創(chuàng)板擬上市公司仁會(huì)生物核心品種貝那魯肽的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，頭對(duì)頭研究比較貝那魯肽和禮來長效降糖藥度拉糖肽二者的降糖效果。

       貝那魯肽是一款自獲批以來就爭議不斷的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)顯然是其證明自己的最好方式。不過，這個(gè)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和意義卻讓人頗為“看不懂”。

       此外，早在一年前仁會(huì)生物就已在科創(chuàng)板上市委審議中成功過會(huì)，但迄今為止依然未能成功注冊(cè)，并在證監(jiān)會(huì)現(xiàn)場檢查中被重點(diǎn)問詢，IPO注冊(cè)至今“難產(chǎn)”。

       而隨著今年科創(chuàng)板IPO收緊，發(fā)審委對(duì)科創(chuàng)屬性關(guān)注度提高，仁會(huì)生物的IPO之路還是個(gè)未知數(shù)。

       爭議臨床試驗(yàn)

       根據(jù)仁會(huì)生物官網(wǎng)介紹，貝那魯肽（誼生泰）是全球唯一一款全人源GLP-1類藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑被認(rèn)為是目前降糖效果最好的一類降糖藥。在國內(nèi)，目前共有包括貝那魯肽在內(nèi)的8個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑獲批，而從數(shù)據(jù)上看，禮來的度拉糖肽、諾和諾德的利拉魯肽和司格美魯肽被認(rèn)為是其中最好的三款。

       因此，貝那魯肽選擇與度拉糖肽進(jìn)行頭對(duì)頭研究，其目的非常明確，便是希望在療效上證明自己足夠出色。某知名醫(yī)學(xué)院教授孟亞華告訴記者，如果此次頭對(duì)頭比較結(jié)果顯示貝那魯肽效果更好，企業(yè)確實(shí)可以作為一個(gè)銷售點(diǎn)進(jìn)行產(chǎn)品宣傳。

       研究方案顯示，本次研究由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院院長，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任周智廣牽頭，在廣東省人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院展開研究，預(yù)計(jì)入組120人.

       而根據(jù)研究方案，貝那魯肽組受試者將每1天接受3次貝那魯肽注射，度拉糖肽組受試者將每7天接受1次度拉糖肽注射，然后比較兩者的降糖效果。

       長期從事新藥臨床開發(fā)工作人士Klaith告訴記者，糖尿病是慢性病，不僅需要長期用藥甚至注射給藥，還必須配合生活方式改變、飲食控制。如果血糖控制不穩(wěn)定，患者不得不頻繁手指扎針測血糖，相當(dāng)痛苦。

       Klaith解釋，為了改善患者管理效果，糖尿病治療企業(yè)一直在優(yōu)化給藥途徑、頻次，盡可能開發(fā)口服藥，盡可能減少注射次數(shù)，以減少患者痛苦，提高依從性。

       而目前上市的所有GLP-1受體激動(dòng)劑都只能通過注射方式給藥，此次與貝那魯肽頭對(duì)頭比較的度拉糖肽，則通過融合蛋白技術(shù)延長半衰期，實(shí)現(xiàn)1周1次長效注射。

       而貝那魯肽由于半衰期極短（僅為幾分鐘），進(jìn)入到血液循環(huán)中后被二肽基肽酶4（DPP-4）快速分解而失去促胰島素分泌活性。因此，患者每天需要接受多次注射給藥。

       這也就意味著，就算這項(xiàng)貝那魯肽頭對(duì)頭比較度拉糖肽的研究成功了，也只能證明貝那魯肽在1天3針的情況下才能優(yōu)于7天1針的度拉糖肽，這對(duì)于本就需要經(jīng)常扎針的糖尿病患者來說頗為痛苦，嚴(yán)重影響患者依從性。

       而另外一個(gè)值得注意的點(diǎn)是，此次研究中，貝那魯肽組還會(huì)在每3-7天提升1次劑量，最高提升至2.0 mg，然而貝那魯肽在上市時(shí)所被批準(zhǔn)的最高給藥劑量僅為0.2mg，兩者相差有十倍之多。Klaith指出，如果2.0 mg劑量屬實(shí)，則屬于超說明書應(yīng)用，且缺乏足夠安全性數(shù)據(jù)支持，作為上市后臨床研究不妥，應(yīng)按照3期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)管理、執(zhí)行。

       因此，從藥物經(jīng)濟(jì)效益上看，這項(xiàng)研究即使成功，它的現(xiàn)實(shí)意義究竟又有多少，是否是對(duì)臨床研究資源的一種無意義占用？

       對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，仁會(huì)生物對(duì)記者回應(yīng)稱，臨床用藥的根本目的，是為了取得更好的療效。公司希望看到貝那魯肽在與同類藥物的比較中能夠顯現(xiàn)出更好的降糖、減重優(yōu)勢(shì)，從中國的指南建議和國際上針對(duì)重要意見領(lǐng)袖專家的調(diào)查來看，對(duì)治療糖尿病的藥物而言，都更加看重安全性和有效性等因素。

       關(guān)于依從性的問題。仁會(huì)生物則回應(yīng)稱，評(píng)價(jià)一款治療藥物，往往以指南的建議為主，《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》在“2型糖尿病高血糖治療簡易路徑”中強(qiáng)調(diào)了“藥物療效”、“安全性”、“衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性”三個(gè)方面的特性以及“我國國情”，并未將“依從性”等其他影響因素納入考慮。

       不過仁會(huì)生物或許忽略了，如果一款藥品無法保障良好的患者的依從性，其療效則無從談起。由此看來，從患者的依從性角度出發(fā)，貝那魯肽與其他產(chǎn)品相比處于劣勢(shì)，而因其療效上也被業(yè)界質(zhì)疑，孟亞華甚至認(rèn)為這是一款me worse（更差）的產(chǎn)品，他表示：“除非價(jià)格比較低，使得部分人愿意使用這款藥。”

       昔日數(shù)據(jù)相差懸殊，貝那魯肽藥效存疑

       實(shí)際上，自從上市之始，貝那魯肽的一直備受爭議。

       對(duì)于糖尿病來說，判斷一款藥物有效性的主要依據(jù)是HbA1c（糖化血紅蛋白）的降低幅度。貝那魯肽3期臨床結(jié)果顯示，其HbA1c的降低幅度為0.26%，降糖效果較為微弱。

       相比之下，此前多個(gè)研究顯示，接受度拉糖肽0.75mg和1.5 mg治療26周后，患者HbA1c降幅分別達(dá)到1.22%和1.48%；接受1日1次利拉魯肽治療的患者HbA1c降幅在0.7%左右；1周1次注射不同劑量司格美魯肽治療的患者HbA1c降幅則在2%上下。

       相比之下，貝那魯肽的效果究竟如何，似乎已是一目了然。

       然而，仁會(huì)生物的官網(wǎng)上貝那魯肽介紹頁面中，并未對(duì)其3期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行介紹，反而是掛出了一份“貝那魯肽真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)”的研究論文，以及一份題為“貝那魯肽真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)振奮人心”的官方解讀文章。

       仁會(huì)生物稱這是一項(xiàng)“多中心、回顧性、觀察性研究”，納入了來自中國兩家中心（唐山市遷安燕山醫(yī)院、秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院）的314例二型糖尿病患者，在常規(guī)診療環(huán)境下接受貝那魯肽治療。是“首 個(gè)公開報(bào)道的貝那魯肽在真實(shí)診療環(huán)境中的用藥數(shù)據(jù)”。

       而吊詭的是，在這項(xiàng)研究中，貝那魯肽的HbA1c降低幅度高達(dá)2.87%，不僅遠(yuǎn)超此前自己的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，甚至也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了同類的GLP-1產(chǎn)品。

       同一個(gè)藥物，為何兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)卻呈現(xiàn)出差異巨大的研究結(jié)果。

       Klaith向記者詳細(xì)解讀了貝那魯肽這一“真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)”的論文。他表示，該研究是回顧性觀察研究，即把過往的臨床數(shù)據(jù)拿出來分析，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能嚴(yán)重偏倚，因此在循證醫(yī)學(xué)體系中證據(jù)級(jí)別較低。而所謂“多中心”，其實(shí)也只有兩家地方醫(yī)院的數(shù)據(jù)。相比之下，3期臨床試驗(yàn)常見的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)級(jí)別更高，更具說服力。

       孟亞華也告訴記者，一般來說，藥物的效果要以3期臨床試驗(yàn)為準(zhǔn)。相比于上市后的真實(shí)世界研究，3期臨床試驗(yàn)才是關(guān)鍵性的，嚴(yán)格遵從多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的原則，把對(duì)照組和試驗(yàn)組經(jīng)過設(shè)計(jì)，讓兩組人群有非常高的可比性，而且有代表性。4期臨床試驗(yàn)是對(duì)3期的確認(rèn)，不能把結(jié)果作為效果的比較。“像新冠**的真實(shí)世界數(shù)據(jù)跟臨床可能有差異，是因?yàn)槎局攴N類改變了，但是糖尿病并不會(huì)變。”孟亞華解釋道。

       但仁會(huì)生物卻表示，一方面，3期臨床試驗(yàn)和上市后的研究是兩個(gè)不同類型的研究，方案設(shè)計(jì)不同，入組患者不同，數(shù)據(jù)沒有可比性。另一方面卻又稱隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)局測量多以一個(gè)或者一些特定病癥或體征為評(píng)價(jià)目標(biāo)，而真實(shí)世界研究結(jié)局測量多采用有廣泛臨床意義的指標(biāo)，“更具臨床實(shí)用價(jià)值”。

       而對(duì)于此前的3期臨床數(shù)據(jù)仁會(huì)生物強(qiáng)調(diào)，貝那魯肽3期臨床中顯示HbA1c的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，就表明藥品具有效力，

       此外，貝那魯肽的銷售情況也并不理想，雖然其已被納入國家醫(yī)保，但2017年、2018年和2019年貝那魯肽的銷售金額分別僅為1360.71萬元、2681.69萬元和5588.08萬元。

       面對(duì)低迷的銷售量，仁會(huì)生物在招股書中解釋道，降糖藥物市場相對(duì)成熟，貝那魯肽進(jìn)入該領(lǐng)域的時(shí)間較晚，所占市場份額相對(duì)較低，且目前仍處于市場導(dǎo)入期。

       IPO罕見卡殼一年多

       核心產(chǎn)品備受質(zhì)疑的背后，是仁會(huì)生物科創(chuàng)板IPO在過會(huì)后卻被“卡殼”1年多時(shí)間，目前仍處于證監(jiān)會(huì)問詢階段。

       2020年7月31日，仁會(huì)生物注冊(cè)申請(qǐng)順利通過科創(chuàng)板上市委審議，成功過會(huì)。當(dāng)年8月，仁會(huì)生物即向證監(jiān)會(huì)提交注冊(cè)稿。然而1年多時(shí)間過去了，公司依然處于證監(jiān)會(huì)問詢階段，目前總共收到過三輪問詢函。根據(jù)此前21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道消息，仁會(huì)生物在在證監(jiān)會(huì)現(xiàn)場檢查中多項(xiàng)問題突出。公司經(jīng)營的諸多疑點(diǎn)暴露，被監(jiān)管層重點(diǎn)問詢，目前還未見仁會(huì)生物回復(fù)意見。

       這些問題包括，被仁會(huì)生物列入銷售費(fèi)用舉辦的學(xué)術(shù)推廣會(huì)中，公司銷售人員直接用現(xiàn)金支付講課人員勞務(wù)費(fèi)，但是銷售人員報(bào)銷費(fèi)用和流水記錄之間出現(xiàn)多處不匹配問題。此外，仁會(huì)生物參與的部分會(huì)議甚至未能提供有效的參會(huì)證明，還出現(xiàn)了銷售人員購買假發(fā)票的情況。

       現(xiàn)場檢查中，仁會(huì)生物甚至出現(xiàn)疑似商業(yè)賄賂的異常流水，被證監(jiān)會(huì)現(xiàn)場檢查中點(diǎn)名關(guān)注。如2017年至2020年期間，仁會(huì)生物存在大額購買杉德禮品卡的支付記錄,并根據(jù)領(lǐng)用部門性質(zhì)在賬務(wù)上作為管理費(fèi)用、制造費(fèi)用、研發(fā)支出處理，但相關(guān)禮品卡缺少發(fā)放及領(lǐng)用的書面記錄佐證。

       而相比之下，2017-2019年間，仁會(huì)生物的銷售費(fèi)用分別高達(dá)6059.15萬、8532.75萬、1.54億。

       （文中孟亞華為化名）