8月6日，博生吉自主研發(fā)的自體CD7 CAR-T細(xì)胞注射液（PA3-17注射液）的臨床試驗申請獲默示許可，適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)/難治性CD7陽性血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤（r/r T-ALL）。
T-ALL是一種侵襲性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占成人ALL病例的20%。目前，對于T-ALL的治療，同種異體干細(xì)胞移植（SCT）僅推薦用于首次復(fù)發(fā)但可能再次誘導(dǎo)達到完全緩解狀態(tài)的患者，r/r T-ALL預(yù)后較差，缺少有效的治療方案。盡管FDA批準(zhǔn)了奈拉濱用于治療至少兩種方案無效或復(fù)發(fā)的T-ALL，但奈拉濱尚未在我國上市，且CR率不足30%。CD7作為T細(xì)胞表面的特異性靶點，CD7 CAR-T有望為r/r T-ALL患者提供新的治療路徑。
01、CD7和CD7 CAR-T
CD7是T細(xì)胞表面的高特異性靶點，與大多數(shù)T細(xì)胞血液腫瘤的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)，包括幼稚T細(xì)胞腫瘤（T-ALL/LBL/NKT細(xì)胞白血?。┖统墒霻細(xì)胞腫瘤（外周T細(xì)胞淋巴瘤、NKT細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤）。
作為跨膜蛋白，CD7和抗體或者抗體衍生物結(jié)合后會迅速內(nèi)化，這使得針對CD7分子的抗體非常適合作用藥物運輸工具。目前，針對CD7的開發(fā)主要集中于CAR-T療法，但是，與靶向B細(xì)胞表面膜受體的CAR-T細(xì)胞療法不同，靶向CD7的CAR-T療法存在“自相殘殺”的風(fēng)險。
自相殘殺的風(fēng)險：與表達CD7的T細(xì)胞相同，CAR-T細(xì)胞也是一種T細(xì)胞，在細(xì)胞膜表面同樣表達CD7，這一特征導(dǎo)致免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞擁有相同的靶點。因此，CD7 CAR-T不僅會殺滅CD7高表達的腫瘤細(xì)胞，亦會“誤殺”同樣表達CD7的CAR-T伙伴，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞被快速清除。值得注意的是，這個問題并不會發(fā)生在CAR-T回輸入患者體內(nèi)階段，在CD7 CAR-T體外培養(yǎng)階段，便已出現(xiàn)“自相殘殺”的問題，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的數(shù)量大幅降低。
針對這一問題，普遍的做法是通過基因編輯敲除CAR-T細(xì)胞表面的CD7和TCR，即制備不表達CD7的CAR-T細(xì)胞。如此，由于CAR-T細(xì)胞不表達CD7，因此不會發(fā)生“內(nèi)訌”，進而齊心協(xié)力清除腫瘤細(xì)胞。
但是，敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“無懈可擊”，繼發(fā)性免疫缺陷仍可能是潛在的問題。眾所周知，CAR-T細(xì)胞憑借超強的清除作用，在腫瘤治療中療效十分顯著。過去，CAR-T細(xì)胞療法更多用于B細(xì)胞表面的靶點，如CD19、BCMA等，盡管接受CAR-T細(xì)胞治療的患者常出現(xiàn)B細(xì)胞缺陷，但可通過持續(xù)輸注丙球蛋白補充B細(xì)胞。但以T細(xì)胞為靶細(xì)胞的CAR-T療法，大量清除T細(xì)胞后可能使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷，因此有科學(xué)家擔(dān)心可能使患者出現(xiàn)類似艾滋病的問題，即由于免疫缺陷導(dǎo)致的感染。
對于這一問題，CD7陰性的T細(xì)胞或許可緩解免疫缺陷的問題。有研究表明，CD7陰性的T細(xì)胞同樣具有一定的免疫功能，在一定程度上彌補CD7陽性T細(xì)胞缺失造成的免疫缺陷。但是，考慮到CD7陰性T細(xì)胞數(shù)量較少，僅占T細(xì)胞總數(shù)的10%左右，究竟能發(fā)揮多大的免疫作用仍需要進一步研究。
02、CD7 CAR-T細(xì)胞臨床進展
目前布局CD7 CAR-T的企業(yè)并不多，國內(nèi)主要為亙喜生物和博生吉。
（1）亙喜生物的GC027是基于TruUCAR平臺的一款靶向CD7的異體CAR-T候選產(chǎn)品，由無需人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的健康供者T細(xì)胞制備，適應(yīng)癥包括CD7陽性T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）等，目前處于臨床Ⅰ期。與培養(yǎng)周期較長、無法量產(chǎn)的自體CAR-T細(xì)胞相比，異體CAR-T細(xì)胞能夠在患者需要治療時馬上使用，避免患者錯過最 佳治療時機。
TruUCAR是亙喜生物的通用型CAR-T平臺。通過敲除TCR，TruUCAR可誘導(dǎo)患者產(chǎn)生長期免疫抑制，促使通用型CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴增并殺死腫瘤細(xì)胞，無需使用CD52單抗聯(lián)合化療清除人體淋巴細(xì)胞以規(guī)避移植物抗宿主?。℅vHD）。
針對CD7 CAR-T可能引發(fā)的“自相殘殺”問題，亙喜生物通過納米技術(shù)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)技術(shù)，將CD7引入CAR-T細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞表面不表達CD7，避免了CAR-T細(xì)胞間的相互干擾。針對異體GvHD問題，通過運用CRISPR/Cas9技術(shù)干擾TRAC位點，清除細(xì)胞表面的TCR，規(guī)避GvHD風(fēng)險。
在2021年AACR上，亙喜生物公布了GC027的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。截至2021年2月4日，試驗納入6名T-ALL受試者，ORR達100%，MRD-CR達83%（5/6）。在接受治療6個月后，5名患者中的3名仍然保持MRD-CR狀態(tài)（60%）。安全性方面，所有患者均出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合癥，但未觀察到神經(jīng)**事件（ICANS）或移植物抗宿主?。℅vHD）的發(fā)生。
總的來說，GC027治療T-ALL表現(xiàn)出良好的療效，且安全性可以控制，未發(fā)生GvHD和ICANS是藥物亮點，但仍需更長期的追蹤以觀察藥物的長期療效和安全性。
（2）博生吉深耕于CD7靶點，自2012年便開始研制CD7單域抗體，先后開展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研發(fā)，并最終研制成功國際上首 個First-in-class潛力的自體CD7 CAR-T細(xì)胞。目前，公司的研發(fā)管線涵蓋自體和異體CD7 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，均已申報臨床。
PA3-17是公司自主研發(fā)的基于納米抗體的自體CD7 CAR-T產(chǎn)品，5月17日臨床試驗申請獲NMPA受理，8月6日獲NMPA默示許可。與通用型CAR-T細(xì)胞療法相比，PA3-17無需通過基因編輯敲除TCR，避免了基因編輯的相關(guān)風(fēng)險。此外，PA3-17在體內(nèi)呈現(xiàn)優(yōu)越的擴增和持續(xù)性，因此療效和安全性有望提升。
在2020年EHA會議上，張明智教授公布了PA3-17的臨床前研究結(jié)果和Ⅰ期早期臨床試驗結(jié)果。試驗納入3名T-ALL患者，結(jié)果顯示ORR達100%，其中CR達66.6%（2/3），PR達33.3%（1/3）,三名患者均未出現(xiàn)神經(jīng)**，CRS分別為1名2級，2名1級?？偟膩碚f，PA3-17臨床療效顯著，且安全性較好。
除了自體CD7 CAR-T細(xì)胞注射液外，公司亦布局了異體CD7 CAR-T細(xì)胞療法。5月27日，公司的異體CD7 CAR-T細(xì)胞注射液的臨床申請獲NMPA受理，有望于近期獲默示許可。公司的異體CD7 CAR-T細(xì)胞采用高度優(yōu)化的全自動制備工藝，成本顯著降低。
03、小結(jié)
目前，r/r T-ALL患者的選擇較少，預(yù)后較差。CD7 CAR-T憑借優(yōu)異的療效和安全性數(shù)據(jù)，有望為r/r T-ALL患者提供更佳的治療選擇。當(dāng)然，并非所有淋巴瘤患者均適用CD7 CAR-T療法，患者首先須通過骨髓流式報告或病例免疫組化報告確定CD7的表達，通常70%以上的表達才建議使用。
此外，無論亙喜生物或博生吉的CD7 CAR-T療法，目前均處于Ⅰ期臨床，受試者較少，未來尚需更多的數(shù)據(jù)以支撐其療效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T療法順利進展，早日開花結(jié)果。
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