7月30日，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）上市申請(qǐng)已完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，等待審批。繼6月底復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液（CD19CAR-T）上市后，瑞基瑞基奧侖賽注射液有望成為國(guó)內(nèi)第二款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

       CAR-T細(xì)胞療法作為一種全新的癌癥治療手段，備受市場(chǎng)關(guān)注。自2017年以來(lái)，全球已有五款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，包括四款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法和一款靶向BCMA的細(xì)胞療法，我國(guó)也于6月底迎來(lái)了首 款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法。從靶點(diǎn)的角度，靶向CD19的CAR-T療法正在扎堆，CD19CAR-T究竟是不是一個(gè)優(yōu)良的投資賽道，值得深思。

       （一）上市沖刺

       瑞基奧侖賽注射液（JWCAR029，Relma-Cel）是由藥明巨諾研發(fā)的一款以CD19抗原為靶點(diǎn)的自體CAR-T療法。藥明巨諾是由藥明康德與Juno公司聯(lián)合創(chuàng)建，旨在成為專(zhuān)注于血液及實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化的突破性細(xì)胞療法的一體化平臺(tái)。

       從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，Relma-Cel使用了鼠源的scFv，scFv是較小的重組抗體形式，不但保留了原始免疫球蛋白對(duì)抗原的特異性，而且增強(qiáng)了腫瘤穿透力，但鼠源scFv可能存在一定的免疫原性。共刺激域采用了4-1BB，可促進(jìn)線(xiàn)粒體生成，增強(qiáng)T細(xì)胞的呼吸作用和脂肪酸氧化，此外，與CD28共刺激域相比，采用4-1BB共刺激域的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增較為溫和，安全性有望提升。

       2020年6月，藥明巨諾向NMPA遞交了瑞基奧侖賽注射液治療彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。在2020年ASH年會(huì)上，藥明巨諾公布了瑞基奧侖賽注射液治療DLBCL的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)。在58例可評(píng)估的患者中，客觀(guān)緩解率為75.9%，完全緩解率達(dá)51.7%，6個(gè)月DoR、PFS和OS分別為60%、54.2%和90.8%。不良事件方面，3級(jí)及以上CRS率達(dá)5.1%，NT**達(dá)5.1%。總的來(lái)說(shuō)，無(wú)論從臨床療效抑或安全性的角度，瑞基奧侖賽注射液表現(xiàn)均十分優(yōu)異。

       （二）混戰(zhàn)在即

       盡管距離國(guó)內(nèi)首 個(gè)CAR-T細(xì)胞療法上市不足兩個(gè)月，但CAR-T的研發(fā)正面臨著高度同質(zhì)化，靶點(diǎn)扎堆等問(wèn)題。據(jù)畢馬威統(tǒng)計(jì)，2020年，國(guó)內(nèi)開(kāi)展CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量已達(dá)335個(gè)，5年間翻了十倍。而以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法更是扎堆嚴(yán)重，占CAR-T細(xì)胞療法的40%。

       從研發(fā)的角度，盡管以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T療法臨床風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，畢竟已有數(shù)款產(chǎn)品成功上市示范，但這些產(chǎn)品在未來(lái)商業(yè)化階段可能面臨極其激烈的競(jìng)爭(zhēng)。頭3-5個(gè)上市的產(chǎn)品憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，快速搶先占領(lǐng)市場(chǎng)，后來(lái)者若缺少產(chǎn)品的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，往往只能在夾縫中生存，抑或通過(guò)慘烈的價(jià)格戰(zhàn)分割部分市場(chǎng)份額。換言之，后來(lái)者通常難以享有增量的紅利，更多的是存量的博弈。

       此外，CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化之路較為滯緩，短期內(nèi)對(duì)企業(yè)的業(yè)績(jī)貢獻(xiàn)十分有限。Yescarta作為CAR-T產(chǎn)品中的佼佼者，上市3年時(shí)間僅帶來(lái)了12.83億美元的業(yè)績(jī)，價(jià)格高昂僅僅是原因之一，產(chǎn)能瓶頸則是制約CAR-T發(fā)展的另一個(gè)重要因素，正如BMS首席商務(wù)官在2021年中期財(cái)報(bào)電話(huà)會(huì)上表示，制備細(xì)胞療法的病毒載體短缺，導(dǎo)致公司CAR-T產(chǎn)品存在供應(yīng)缺口，這一問(wèn)題始終困擾著全球CAR-T細(xì)胞療法制造業(yè)。

       除了CAR-T產(chǎn)品間的競(jìng)爭(zhēng)，以Blincyto為代表的CD3×CD19雙抗，以Zynlonta為代表的CD19ADC均是CD19CAR-T療法潛在的競(jìng)爭(zhēng)者。而馴鹿醫(yī)療、傳奇生物等更是布局了CD19×CD22雙靶點(diǎn)CAR-T療法，在未來(lái)或?qū)D19CAR-T產(chǎn)品帶來(lái)巨大的沖擊，畢竟雙靶點(diǎn)較單靶點(diǎn)特異性更強(qiáng)，有望顯著降低單靶點(diǎn)治療導(dǎo)致的疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

       （三）前景展望

       除了未來(lái)可能面臨的激烈競(jìng)爭(zhēng)，自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品亦暴露出制備時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，病人無(wú)法適用等問(wèn)題。從行業(yè)未來(lái)發(fā)展的角度，異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品和雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品有望緩解這些問(wèn)題。

       制備時(shí)間過(guò)長(zhǎng)：目前，在良好GMP環(huán)境下，自體CAR-T細(xì)胞的制備通常需要2-4周。前幾年諾華的Kymriah銷(xiāo)售始終不及吉利德的Yescarta，核心因素在于制備周期較長(zhǎng)，制備效率較低。2018年，當(dāng)吉利德將Yescarta的制備周期控制在2周內(nèi)時(shí)，Kymriah仍需3-4周的制備時(shí)間。

       病人無(wú)法適用：臨床研究發(fā)現(xiàn)，自體CAR-T療法治療的失敗率達(dá)5%-14%，失敗的原因包括病毒的感染、自體T細(xì)胞的糟糕質(zhì)量、前線(xiàn)自體CAR-T療法的失敗等，例如部分癌癥患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞基數(shù)較低，自體修飾T細(xì)胞的擴(kuò)增和生產(chǎn)難度較大。

       針對(duì)這些亟待解決的問(wèn)題，異體CAR-T細(xì)胞療法和雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法有望破局。異體CAR-T細(xì)胞為通用型（Off-the-shelf）的細(xì)胞療法，有望大大縮短制備周期，是CAR-T療法未來(lái)重要的發(fā)展方向。亙喜生物的GC007g是一款異體CD19CAR-T產(chǎn)品，適應(yīng)癥為急性淋巴白血?。ˋLL）。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GC007g治療ALL的ORR達(dá)84.6%（13/14），MRD-CR達(dá)76.9%。從療效的角度，GC007g較自體CAR-T療法亦存在潛在的優(yōu)勢(shì)。

       但異體CAR-T療法存在GvHD風(fēng)險(xiǎn)，如GC007g的GvHD風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14.3%。對(duì)此，亙喜生物的TruUCAR平臺(tái)通過(guò)敲除TCR降低GvHD風(fēng)險(xiǎn)，科濟(jì)藥業(yè)的THANK-uCAR平臺(tái)通過(guò)破壞TCR和β2微球蛋白（B2M）的基因組位點(diǎn)，以消除TCR或B2M的表達(dá)。

       雙靶點(diǎn)的CAR-T療法有望降低單靶點(diǎn)治療導(dǎo)致的疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者接受CD19CAR-T治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，可能是源于腫瘤細(xì)胞表面CD19靶點(diǎn)的丟失或表達(dá)減少。與CD19類(lèi)似，CD22亦特異性表達(dá)于多種B細(xì)胞表面，通過(guò)采用CD19和CD22復(fù)合靶向CAR-T療法，理論上可降低治療后單個(gè)靶點(diǎn)丟失導(dǎo)致的腫瘤逃逸風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步降低疾病復(fù)發(fā)。

       馴鹿醫(yī)療的CT120是一款靶向CD19和CD22雙靶點(diǎn)的全人源CAR-T療法，CT120與靶細(xì)胞膜上的CD19和CD22抗原結(jié)合后，釋放顆粒酶/穿孔素直接殺傷靶細(xì)胞，同時(shí)釋放細(xì)胞因子刺激CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，以持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用。2021年7月29日，CT120獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)包括B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）在內(nèi)的兩個(gè)適應(yīng)癥。

       （四）小結(jié)

       隨著藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，上市指日可待。但CD19CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)目前存在靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化嚴(yán)重等風(fēng)險(xiǎn)，此外，自體CAR-T療法制備周期較長(zhǎng)、病人無(wú)法適用等問(wèn)題亦阻礙著行業(yè)的快速發(fā)展。未來(lái)，異體CAR-T細(xì)胞療法、雙靶點(diǎn)CAR-T療法有望破局，給晚期腫瘤患者提供更佳的治療方案。

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