由中國醫(yī)藥保健品進出口商會與上海博華國際展覽有限公司重磅打造的CPhI“思享會”——2021新藥研發(fā)與CMC高峰論壇,已于2021年7月16-17日在上海龍之夢大酒店成功召開。以“激蕩大時代，揚帆新十年”為主題，從源頭創(chuàng)新到CMC研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，揭密新藥研發(fā)先行者們的破局之道。組委會特別邀請到西威埃醫(yī)藥(CVI Pharmaceuticals) 的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官劉敬文博士加入CPhI“思享會”2021 創(chuàng)新破局系列專訪。
劉博士在心血管和肝代謝疾病方面擁有20多年的研究經(jīng)驗。是化學(xué)1.1類口服小分子降血脂創(chuàng)新藥 CVI-LM001 的發(fā)明人。在擔(dān)任斯坦福大學(xué)附屬VA醫(yī)院首席研究員期間，劉敬文博士一直從事治療高膽固醇血癥的研究，通過在肝細(xì)胞和各種動物模型中進行分子水平和細(xì)胞水平的研究，尋找治療高膽固醇血癥的新方法。劉博士在著名期刊上發(fā)表了100多篇研究文章，其中大部分文章集中在發(fā)現(xiàn)和闡述對低密度脂蛋白膽固醇受體 (LDLR)和PCSK9的各種調(diào)節(jié)機制的研究。劉博士在PCSK9轉(zhuǎn)錄機制方面的研究, 為抑制PCSK9生物合成的研究領(lǐng)域開拓了新的視野。劉博士的研究團隊還利用獨特的動物模型和細(xì)胞模型，幫助Intercept公司闡明了FXR agonist Obeticholic acid (OCA) 和Dezima公司研發(fā)的CETP抑制劑TA-8985的調(diào)節(jié)人體血脂代謝的藥物作用機制。劉博士曾獲得國際細(xì)胞因子學(xué)會的青年研究者獎和美國陸軍的職業(yè)發(fā)展獎。她在辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了分子和細(xì)胞生物學(xué)博士學(xué)位，并在北京醫(yī)科大學(xué)獲得了藥理學(xué)學(xué)士學(xué)位。
記者：西威埃醫(yī)藥獨立自主研發(fā)的CVI-LM001是世界上首 個進入臨床Ⅱ期研究階段的口服小分子PCSK9合成抑制劑。有不少企業(yè)對PCSK9靶點進行布局，但大多是大分子生物藥，西威埃為什么會選擇小分子口服藥的賽道？
CVI ANSWER：CVI 從一開始的使命就是開發(fā)新的口服藥物來治療血脂異常的慢性代謝疾病，包括 CVD 和 NAFLD/NASH。CVI-LM001 作為 first-in-class 的口服小分子 PCSK9 合成抑制劑源于我們的使命和長期努力。
目前進入市場的以PCSK9為靶點的降脂藥物均為抗體，通過注射給藥，對于廣大高脂血癥患者來說用藥不便并且費用昂貴。CVI-LM001是全球領(lǐng) 先的能通過PCSK9靶點降低LDL-C的小分子口服藥，每天一片，用藥方便, 而且CVI-LM001片生產(chǎn)工藝優(yōu)勢顯著,生產(chǎn)成本低，和PCSK9抗體降脂藥相比具有經(jīng)濟, 患者依從性高等特點，更容易被患者和醫(yī)保所接受。CVI-LM001的開發(fā)和商業(yè)化，將給高血脂患者人群提供一個新的治療選擇。
記者：西威埃醫(yī)藥搭建了十多項體內(nèi)外篩選平臺，合成了300多個具有新型結(jié)構(gòu)的化合物分子庫并從中得到目前的CVI-LM001，能分享下成功經(jīng)驗嗎？
CVI ANSWER：我們的新藥篩選平臺包括 MOA、功效、安全性和全人類基因調(diào)控的檢測，多方靣共同評估新化合物作為候選藥物的整體潛力。結(jié)合藥物化學(xué)，在構(gòu)效關(guān)系的指導(dǎo)下，我們在短時間內(nèi)就從300多個自主設(shè)計合成的具有新型結(jié)構(gòu)的化合物分子庫中選出了10個先導(dǎo)化合物，最終將LM001和LM002等前3個先導(dǎo)化合物推進到preIND階段。這種表型篩選的主要優(yōu)勢是讓我們能夠在非常早期的drug discovery 階段預(yù)測新藥的臨床療效特征。
記者：CVI-LM001在非他汀類降脂藥市場中的優(yōu)勢是什么？目前臨床研發(fā)進展如何？
CVI ANSWER：CVI-LM001在非他汀類降脂藥市場中的優(yōu)勢是:
1.單藥預(yù)期的療效（降低LDL-C) 會高于依折麥布,海博麥布和2020年新上市的NEXETOL。
2.作用機制與他汀藥作用機制互補具有協(xié)同治療作用。他汀類藥物誘導(dǎo)PCSK9合成，從而限制了其高劑量時的降脂效果，而CVI-LM001無論單獨使用還是與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，都對PCSK9的合成起抑制作用。CVI-LM001與他汀類聯(lián)合使用，將提高他汀類藥物的療效; 公司致力于新型高效降脂復(fù)方片劑開發(fā) (FDC), 目標(biāo)是達(dá)到或超過PCSK9抗體的療效, 并患者可終身長期服用。
3.大約50％的NAFLD/NASH患者死于心血管事件, 目前尚無批準(zhǔn)的藥物來治療NAFLD / NASH。CVI-LM001具有降低膽固醇和抗NASH的活性, 可以用于即有脂肪肝又有降低膽固醇需求的患者。
記者：CVI-LM001 不經(jīng)過腎 臟代謝排泄,不增加糖尿病人的腎 臟負(fù)擔(dān),可成為有高血脂的糖尿病&腎病患者降脂治療新選擇，目前臨床研發(fā)進展如何？
CVI ANSWER：西威埃公司已成功完成3項I期在健康受試者的安全性臨床研究和1項在小樣本高血脂受試者中開展的初步藥效探索性和藥效機理探索性臨床試驗。這些研究結(jié)果顯示了CVI-LM001優(yōu)異的安全性和良好的藥代動力學(xué)特征, 并獲得了在健康受試者和高血脂人群中抑制PCSK9合成的關(guān)鍵作用機制(POM)數(shù)據(jù)，在國內(nèi)外首次證明口服PCSK9調(diào)節(jié)劑能有效降低高脂血癥受試者血液中PCSK9水平。
目前在開展的CVI-LM001片在高膽固醇血癥受試者的隨機,雙盲,多劑量組,安慰劑對照的有效性和安全性的多中心Ⅱ期臨床研究旨在進一步評估口服CVI-LM001片在中國高血脂受試者中的安全性和有效性, 為Ⅲ期臨床確定有效并安全的治療劑量。2020年新冠疫情對研究開展有一定的負(fù)面影響,2021年開始有了很大改善。目前CVI-LM001臨床二期項目進展順利,已完成超過一半計劃入組的受試者入組參加實驗，并且超過1/4的患者已完成實驗, 公司預(yù)計在2021年12月完成在中國高血脂患者中的Ⅱ期臨床藥效試驗。
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