【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)企業(yè)Rivus宣布獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬美元A輪支持。Rivus的技術(shù)平臺叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），核心資產(chǎn)是一個代號HU6的化合物。 這個化合物已經(jīng)進入二型糖尿病、NASH、 嚴重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床，據(jù)說一期臨床數(shù)據(jù)超出投資者預期。
【藥源解析】：在跑步機上跑過步的朋友都應該知道消耗人體能量有多么困難，跑半小時還不夠一個包子的熱量。通過化學手段消耗人體產(chǎn)生的過剩能量一直是個制藥界追求的目標，所謂的鍛煉藥片。早在上世紀30年代人們就發(fā)現(xiàn)二硝基苯酚（DNP）能把線粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗，但遺憾的是這個藥物治療窗口很小。劑量控制不好人體溫度會升到致死的高度，醫(yī)生需要用冰塊等物理手段控制體溫。這個危險的減肥藥很快從市場上撤市，但現(xiàn)在互聯(lián)網(wǎng)上還能買到這個化合物、有些健美愛好者用這個藥物增加肌肉。
線粒體氧化糖、脂肪等能量物質(zhì)會以質(zhì)子梯度的形式儲存為化學勢能，但這個能量形式可攜帶性很差、其它生物過程需要能量不能都到線粒體去充電。質(zhì)子梯度可以啟動ATP合成，ATP類似便于攜帶的電池、可以支持細胞內(nèi)外各個角落的能量需要。質(zhì)子梯度依靠線粒體膜這個大壩，DNP的工作機理是把質(zhì)子運載到線粒體外、與負電荷中和變成熱量，相當于短路線粒體膜。和電路短路一樣，DNP也可能劇烈釋放能量、所以安全性極差。質(zhì)子在線粒體膜內(nèi)外運載也有更受調(diào)控的機制，如去偶聯(lián)蛋白(UCP1)也曾是減肥的靶點。促進能量代謝最有名的靶點應該是一個叫做AMPK的激酶，但需要化學激活、而不是通常的激酶抑制。所以技術(shù)難度很大，一直是個不可成藥靶點。
這個HU6看上去是個DNP的前藥，據(jù)說可以拉平PK曲線。一是可能這個前藥溶解度有限、所以血藥濃度不會太高，另外這個前藥水解成DNP也比DNP本身吸收進入系統(tǒng)更平穩(wěn)。促進能量代謝最直接的后果應該是減肥，但減肥對藥物安全性要求極高、而且市場上也已經(jīng)有了GLP1激動劑這類高度有效藥物。糖尿病藥物更是很多，但降低血糖療效比較容易觀察、估計是個概念驗證適應癥。心衰、尤其是HFpEF最近出現(xiàn)不少新藥，競爭也會很激烈。TG是個相對新的市場，但Amarin的魚油制劑和再生元的ANGPTL3抗體效果都很好。NASH是唯一沒有上市藥物的適應癥，應該是HU6的主打方向。
代謝藥物因為安全性要求高、已有一些標準療法，所以現(xiàn)在已經(jīng)不再是制藥工業(yè)的關(guān)注重點，即使心臟病這樣常見大眾病也都是利用精準療法原則靶向某個狹小基因變異特定人群。靶向野生基因因為打擊面過大被認為窗口有限、這種短路線粒體膜的粗線條策略與現(xiàn)在的大環(huán)境更顯得格格不入。但人體疾病高度復雜，變異基因藥物的內(nèi)在選擇性在復雜的同源蛋白、正負反饋調(diào)控等因素影響下可能很快失去優(yōu)勢。而野生基因藥物在特定場景下也是可以有足夠治療窗口的。不同策略只是從不同角度控制研發(fā)風險，最后決定藥物價值的是三期臨床考試結(jié)果。如最近網(wǎng)上大家熱烈爭論的me-better是否有價值問題，誰也不會和你爭me-better產(chǎn)品是否有價值、答案都在名字里面。但me-better作為一個策略是否優(yōu)于其它策略是可以討論的。
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