近年來，國家不斷出臺政策鼓勵醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入規(guī)模逐年上升。

       據(jù)統(tǒng)計【1】，中國規(guī)模以上醫(yī)藥制造企業(yè)的研發(fā)投入自2016年的488.5億元增長至2020年的655.8億元，預(yù)計2021年中國規(guī)模以上醫(yī)藥制造企業(yè)的研發(fā)投入將達696.7億元。

       不僅如此，在國家政策利好、產(chǎn)業(yè)環(huán)境愈優(yōu)的支持下，從2016年以來，國內(nèi)創(chuàng)新藥引發(fā)一輪熱潮，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1類新藥受理號從2016年的248個，到2020年的843個，上升率達71%，且去年為往年數(shù)量之最。

       創(chuàng)新藥研發(fā)熱潮下，如何抓住機遇，通過創(chuàng)新藥制劑研發(fā)尋找突破口？

       對此，藥智網(wǎng)專訪美迪西生物制劑部高級主任周曉堂女士，做客［藥智訪談］欄目，分享創(chuàng)新藥制劑研發(fā)經(jīng)驗。

       記者：在您看來，創(chuàng)新藥制劑研發(fā)過程，分為哪幾個階段？

       周曉堂：創(chuàng)新藥的臨床研究包括臨床一期、二期、三期和四期。制劑研究是配合臨床研究來開展的，包含以下幾個階段：一期臨床前制劑研究、二期臨床前制劑研究、三期臨床前制劑研究，及NDA新藥上市的申請前制劑研究，以及產(chǎn)品上市之后，還會涉及一些制劑變更研究。

       記者：有人說，一期臨床研究要重點關(guān)注安全性，您認同嗎？如何實現(xiàn)安全性？

       周曉堂：非常贊同。在一期臨床試驗開展之前，科研人員需要從多個方面考慮安全性問題。

       首先，在非臨床研究環(huán)節(jié)，需要研究藥理、毒理、藥代動力學等方面。

       第二，我們要從藥學研究的維度，去考慮安全性方面的因素，包含原料藥、制劑等。

       第三，在臨床環(huán)節(jié)，安全性是貫穿于試驗方案始終的。

       記者：把創(chuàng)新藥制劑研發(fā)，分成探索性制劑處方開發(fā)和商業(yè)化制劑處方開發(fā)兩個階段，兩者有哪些區(qū)別？

       周曉堂：研究目的不同，需要研究的深入程度就不同。

       我個人的定義是，在二期臨床前的研究，都可以理解為探索性的制劑開發(fā)階段，這時候的研究目的，主要是讓活性成分形成合適的劑型，滿足一期和二期的臨床使用，這個階段需要對制劑的安全性和有效性做重點評估。這時候的制劑研究可以簡單一些，不用特別復(fù)雜和深入。

       進入二期臨床研究之后，質(zhì)量研究更加充分的情況下，可以再從商業(yè)化的維度來看，要考慮產(chǎn)業(yè)化和成本問題。探索性階段畢竟批量小，大部分的成本都花在臨床階段，但在商業(yè)化階段后，要通過充分的制劑研究來進行技術(shù)改進、降低成本和提高質(zhì)量。

       記者：創(chuàng)新藥制劑選擇劑型要考慮哪些要點，在一二三期有什么區(qū)別？

       周曉堂：劑型選擇需要考慮許多方面，包括物料的理化性質(zhì)（如溶解性、滲透性、穩(wěn)定性等等）；同時還要看它在體內(nèi)的生物利用度，吸收情況等；第三，還需要考慮臨床需求方面，如預(yù)計的給藥途徑、劑量范圍和給藥頻率等。

       同時，創(chuàng)新藥劑型的選擇需要結(jié)合制藥公司的策略，比如，目前公司是希望速度更快，還是希望研究充分一些。

       在不同的臨床研究階段，劑型的選擇有較大區(qū)別。

       一期制劑研究，主要考慮制劑的安全性方面，對劑型不做明確的要求?？蛻魧τ谝黄谂R床的時間要求都非常急，時間進度要求較高，通常劑型簡單，可以不做更多篩選和研究。

       二期的制劑研究開始和有效性相關(guān)，是向三期過渡時期，將會考慮未來的劑量調(diào)整、人體吸收是否有問題等，可以做劑型的優(yōu)化和改進。二期的劑型也不做限定，但是要考慮三期和上市后的終 極劑型。對于三期制劑研究來說，會有大量病例入組試驗，不建議三期改變劑型，三期開展前需要確定上市后的理想劑型。

       記者：從新型的給藥系統(tǒng)，比如復(fù)方制劑、緩控釋制劑、新型納米給藥系統(tǒng)等方面來說，如何創(chuàng)新藥物制劑研發(fā)思路？

       周曉堂：在創(chuàng)新藥的開發(fā)早期，不建議直接考慮新型的給藥系統(tǒng)，因為新型的給藥系統(tǒng)，技術(shù)成熟度不理想、開發(fā)難度大、開發(fā)時間長、成本高，后期產(chǎn)業(yè)化會遇到較大問題。除非一些藥物不能通過常規(guī)制劑來達到研究目的。

       對于復(fù)方制劑和緩控釋制劑類型，我建議在單方制劑、常釋制劑研究有一定基礎(chǔ)之后再進行考慮，以節(jié)省研究成本，降低開發(fā)風險。

       在常規(guī)的創(chuàng)新藥上市之后，或是進入二期、三期臨床比較后期的時候，對藥物的性質(zhì)掌握清晰，可以從臨床需求的維度看看是否有必要進行新型給藥系統(tǒng)的開發(fā)，再做產(chǎn)品的升級，延長產(chǎn)品的壽命。

       記者：在您看來，研究階段（臨床研究、一期臨床研究）的重點策略有哪些？

       周曉堂：創(chuàng)新藥的研究，具有漸進性和不確定性。

       一期臨床重點是安全性。比如在藥學研究的雜質(zhì)方面，包括用現(xiàn)有的知識對雜質(zhì)譜進行全面解析，潛在的遺傳**雜質(zhì)的分析和控制。

       除了雜質(zhì)之外，還要關(guān)注在臨床試驗期間保證新藥的穩(wěn)定性符合要求。第三，對于無菌制劑，比如注射劑、滴眼劑或者其他無菌制劑，無菌保障也是非常重要的，直接對制劑的安全性產(chǎn)生較大影響。對于生物類的新藥，還要關(guān)注它的免疫原性和免疫**。

       記者：全面開發(fā)階段（二期、三期臨床研究）的重點策略有哪些？

       周曉堂：二期、三期開始同步關(guān)注藥物的有效性。在這個維度，已經(jīng)有了很多研究結(jié)果，我們要重點關(guān)注曾經(jīng)開發(fā)過的一些關(guān)鍵批次。

       比如做關(guān)鍵批次的質(zhì)量對比，包括安評批次的研究、穩(wěn)定性批次研究、各期臨床藥品的批次等，重點關(guān)注雜質(zhì)、晶型、體外溶出等。如果三期研究的臨床樣品跟一期二期發(fā)生重大變化，需要重新評估對安全性、有效性的影響。在一個新藥的研究過程中，很難遇到一個化合物從一期到三期，處方工藝都不變的情況，變更管理是比較重要的，也是不可避免的。

       記者：創(chuàng)新藥與仿制藥的制劑研究相比，有哪些不同？

       周曉堂：創(chuàng)新藥注重“新”，仿制藥注重“同”。

       創(chuàng)新藥的研究過程是未知的，研究具有漸進性和不確定性，需要持續(xù)研究；而仿制藥的參比制劑，在上市的時候已經(jīng)做好了安全性和有效性的評估，所以開發(fā)仿制藥時只需要注意各方面與參比制劑相同。

       記者：作為CRO企業(yè)制劑部的負責人，您認為創(chuàng)新藥崛起時代，國內(nèi)CRO企業(yè)如何實現(xiàn)價值最大化？

       周曉堂：目前，國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)比較火熱，臨床需求比較旺盛，在抗腫瘤藥物表現(xiàn)更加突出一些。

       我個人比較支持創(chuàng)新藥研發(fā)火熱的現(xiàn)象，有源源不斷的研發(fā)投入才能逐步滿足臨床需求，才能促進行業(yè)的發(fā)展。

       但創(chuàng)新藥研發(fā)具有研發(fā)周期長、資金投入大、研發(fā)風險高的特點，所以希望科研人員在化合物篩選的初期，能夠更加謹慎，加大產(chǎn)品成功上市的概率。

       新藥研發(fā)的CRO模式可以幫助企業(yè)，加快創(chuàng)新藥臨床和上市的步伐，降低研發(fā)風險，節(jié)約成本，這是一個不錯的模式。

       美迪西作為臨床前一站式研發(fā)服務(wù)平臺，擁有17年研發(fā)外包服務(wù)的經(jīng)驗，一直支持企業(yè)進行創(chuàng)新藥的開發(fā)，包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥學研究、臨床前研究、注冊申報等。

       我作為制劑部負責人，也希望能夠更大程度幫助企業(yè)，突破在創(chuàng)新藥開發(fā)當中的制劑問題。

       記者：美迪西向CDMO進軍發(fā)展后將如何與現(xiàn)階段的業(yè)務(wù)形成呼應(yīng)和互動，更好地完成創(chuàng)新藥制劑研發(fā)，能分享一下經(jīng)驗嗎？

       周曉堂：從2020年后，美迪西建立了制劑的一期、二期臨床樣品的GMP車間，可以開展臨床相關(guān)的一期二期全套的藥學研究，包括實驗室的研發(fā)、臨床藥品生產(chǎn)，也包括原料藥和制劑，美迪西正式從CRO到CDMO進軍。

       隨著CDMO業(yè)務(wù)的拓展，一方面降低了實驗室研發(fā)成果向美迪西之外的工廠轉(zhuǎn)移的技術(shù)風險，也將減少費用支出，另一方面也幫助客戶更好地做好項目管理工作，比如研發(fā)的timeline更緊湊，高效協(xié)同各部門對接，提高了研發(fā)水平，做好一站式研發(fā)服務(wù)。

       隨著公司的不斷發(fā)展，后面將逐步擴大生產(chǎn)力，滿足三期四期臨床樣品的生產(chǎn)需求。

       本屆峰會特邀100+院士、專家，1000+醫(yī)藥企業(yè)精英齊聚中國重慶，圍繞醫(yī)藥政策與創(chuàng)新發(fā)展，藥物研發(fā)創(chuàng)新與AI，創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢與策略、關(guān)鍵技術(shù)，改良型新藥研發(fā)趨勢與策略、關(guān)鍵技術(shù)等熱門主題開展學術(shù)報告、分享討論。

       8月20日-21日，期待您和我們一起共赴重慶，共覽智博會、共話醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展、共同見證《2021中國醫(yī)藥研發(fā)實力排行榜》盛大發(fā)布~

       責任編輯：魚腥草

       藥智訪談

       本期專家介紹

       周曉堂，沈陽藥科大學藥劑學碩士，北京大學國際藥物工程管理、中歐商學院Mini-MBA。具有15年以上制劑研發(fā)工作經(jīng)驗，專注高端制劑研發(fā)，在固體緩控釋、復(fù)方制劑、吸入制劑、混懸劑和無菌制劑等方面經(jīng)驗豐富，曾在恒瑞醫(yī)藥從事新藥、仿制藥和新劑型的制劑研究。具有多個創(chuàng)新藥I/II期臨床前、首仿藥、一致性評價品種、復(fù)雜制劑和國際化項目的研發(fā)申報經(jīng)驗，同時在制劑中試放大、車間建設(shè)和GMP方面經(jīng)驗豐富。

       注解：

       【1】：數(shù)據(jù)來自中商產(chǎn)業(yè)研究院，鏈接：https://www.askci.com/news/chanye/20210603/1658031470760.shtml