2021年5月15-17日，備受關(guān)注的第70屆美國(guó)心臟病學(xué)年度科學(xué)會(huì)議（ACC.21）以線(xiàn)上形式召開(kāi)。會(huì)上，諾和諾德（Novo Nordisk）公布了其在研白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑ziltivekimab的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，ziltivekimab在具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎病患者中，顯著降低患者與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的多種炎癥生物標(biāo)志物的水平，試驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)在《柳葉刀》上發(fā)表。
心血管疾?。–VD）是全球發(fā)病率和死亡率的頭號(hào)原因，造成了全世界三分之一的死亡，其中85%是由心臟病發(fā)作和卒中引起的。此外，慢性腎 臟病（CKD）患者中大約一半的死亡是由于CVD相關(guān)的并發(fā)癥，這意味著慢性腎病患者更有可能死于心血管疾病。
動(dòng)脈粥樣硬化是CVD的主要病因，包括心臟病發(fā)作和卒中。動(dòng)脈粥樣硬化的特征是脂肪、膽固醇和其他物質(zhì)以斑塊的形式在動(dòng)脈血管壁上積聚，導(dǎo)致血管狹窄和血流減少。慢性炎癥會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。升高的hsCRP水平是炎癥的生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測(cè)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，如心臟病發(fā)作和卒中。hsCRP（高敏C反應(yīng)蛋白）升高，代表心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)。慢性炎癥在慢性腎 臟?。–KD）患者中很常見(jiàn)，這使他們面臨心臟病發(fā)作和卒中等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。
Ziltivekimab是一種全人源化IL-6單克隆抗體，旨在通過(guò)抑制在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用的促炎性細(xì)胞因子IL-6來(lái)降低全身炎癥，從而降低慢性腎病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。Ziltivekimab具有延長(zhǎng)的半衰期，可以通過(guò)每月一次皮下注射給藥。
此次會(huì)議上公布的RESCUE試驗(yàn)是一項(xiàng)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估每月皮下注射一次ziltivekimab對(duì)晚期CKD和hsCRP升高患者炎癥生物標(biāo)志物的影響。
在2019年6月17日至2020年1月14日之間，共有264名受試者參加了試驗(yàn)，各有66位參與者被隨機(jī)分配（1：1：1：1）至進(jìn)行皮下注射安慰劑或Ziltivekimab 7.5 mg、15 mg或30 mg組。每4周注射一次，直至24周。主要終點(diǎn)事件為12周后hsCRP與基線(xiàn)相比的百分比變化。次要終點(diǎn)為治療24周內(nèi)收集的其他炎癥標(biāo)志物變化情況以及安全性指標(biāo)。
研究結(jié)果顯示，隨機(jī)分組后第12周， Ziltivekimab 7.5 mg組的hsCRP降低幅度為77％，15 mg組為88％，30 mg組為92％，而安慰劑組僅為4％。
調(diào)整分層后，Ziltivekimab和安慰劑組之間hsCRP的百分比變化中位數(shù)為：7.5 mg組為-66.2％，15 mg為-77.7％，30 mg組為-87.8％。此外，Ziltivekimab的三個(gè)治療組在12周后，hsCRP下降幅度超過(guò)50%且最終＜2mg/L的人數(shù)均顯著高于安慰劑組。Ziltivekimab的降hsCRP效果呈劑量依賴(lài)性。
在12周的治療期內(nèi)還觀(guān)察到了其他炎癥指標(biāo)，如血纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A、結(jié)合珠蛋白、分泌性磷脂酶A2和脂蛋白同樣呈現(xiàn)Ziltivekimab劑量依賴(lài)性降低。
安全性方面，Ziltivekimab的耐受性良好，不影響總膽固醇與HDL膽固醇的比率，沒(méi)有嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)，也未出現(xiàn)持續(xù)的3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。
RESCUE研究的結(jié)果是令人振奮的，證實(shí)了Ziltivekimab可顯著降低心血管高危人群的hsCRP水平，有望成為心血管疾病防治的新利器。未來(lái)需要對(duì)Ziltivekimab進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估其降hsCRP以及預(yù)防心血管疾病發(fā)生發(fā)展的療效，將主要終點(diǎn)事件放在臨床不良心血管事件的減少或者心血管疾病實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的改變，如斑塊面積、斑塊穩(wěn)定性等，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)向硬終點(diǎn)的轉(zhuǎn)化。
參考來(lái)源：
1.Ridker, P. M., et, al. (2021). IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Published. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00520-1.
2.Ziltivekimab reduced inflammatory biomarkers associated with atherosclerosis in people with chronic kidney disease in phase 2 trial. May 17, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ziltivekimab-reduced-inflammatory-biomarkers-associated-with-atherosclerosis-in-people-with-chronic-kidney-disease-in-phase-2-trial-301292574.html.
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