2021年3月30日，歌禮制藥宣布本公司董事會已議決本公司運用更多資源及投資于腫瘤脂質(zhì)代謝和口服檢查點抑制劑方面的研發(fā)。該領(lǐng)域產(chǎn)品管線如下：
腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點抑制劑
來源：歌禮制藥有限公司
日前，ASC40(TVB-2640) 聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級別星形細胞瘤首次復(fù)發(fā)患者的 II 期臨床試驗已在美國完成并取得積極結(jié)果（NCT03032484），該 II 期臨床數(shù)據(jù)在 2020 ESMO上公布。
數(shù)據(jù)顯示，ASC40+貝伐珠單抗的總應(yīng)答率 (ORR) 為 65%，包括 20% 的完全應(yīng)答 (CR) 和 45% 的部分應(yīng)答 (PR)。此外，ASC40+貝伐珠單抗觀察到的 6 個月無進展生存期 (PFS6) 為 47%，相比較過往貝伐珠單抗單藥治療的歷史數(shù)據(jù)（BELOB 16%），PFS6 在統(tǒng)計學(xué)上有顯著改善 (P=0.01)。ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗在此類患者人群中安全性和耐受性良好。
根據(jù)此研究結(jié)果，目前公司計劃在中國啟動 ASC40(TVB-2640) 聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性 II 期臨床試驗，試驗人群與美國試驗患者人群相同（高級別星形細胞瘤首次復(fù)發(fā)患者）。
膠質(zhì)母細胞瘤領(lǐng)域存在巨大的未被滿足的需求
在我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬人，5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰 腺癌和肺癌，而膠質(zhì)母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，治療難度大，患者預(yù)后不理想，平均生存期只有14個月。
膠質(zhì)母細胞瘤的病程進展非常快，目前的標(biāo)準治療是手術(shù)之后進行同步放化療。術(shù)后2周開始進行每天2 Gy（總劑量60Gy）的放療并口服替莫唑胺75 mg/m2。同步放化療一個月后停一個月。若經(jīng)復(fù)查后病情平穩(wěn)，無其他不良反應(yīng)，則繼續(xù)口服替莫唑胺維持治療?；驒z測顯示存在MGMT啟動子區(qū)甲基化的患者對化療藥物比較敏感，維持治療6個療程即可。若患者MGMT 啟動子區(qū)沒有甲基化，停藥可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，可維持治療12個療程。
膠質(zhì)母細胞瘤的治療選擇包括標(biāo)準治療、靶向治療、免疫治療等，但由于存在復(fù)雜的免疫耐藥機制，傳統(tǒng)治療雖可以延長膠質(zhì)母細胞瘤患者壽命，但是患者治療后的生活質(zhì)量降低，存活期往往較短，因此膠質(zhì)母細胞瘤迫切需要新的療法。由上述ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療高級別星形細胞瘤的CR達到了20%，顯著優(yōu)于歷史對照（BELOB 16%）可知，腫瘤脂代謝藥物聯(lián)合抗血管靶向制劑的組合方案為膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療帶來了新的希望。
全球已上市和申請上市的膠質(zhì)母細胞瘤療法
根據(jù)公開資料整理
脂代謝途徑成為腫瘤治療的新方向
腫瘤代謝是目前腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究及抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。目前針對腫瘤代謝的藥物研發(fā)主要以腫瘤細胞代謝通路中特征變化的轉(zhuǎn)運體及關(guān)鍵酶作為靶點，其中以葡萄糖代謝研究得最為廣泛和深入，已有多個藥物進入臨床研究階段。此外，靶向脂代謝的在研藥物在臨床前/臨床試驗中也表現(xiàn)出較有前景的治療價值，在逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥性方面的表現(xiàn)也較為突出。
與正常細胞相比，腫瘤細胞的脂肪合成活性更高?？焖僭鲋车哪[瘤細胞需要更高比例的磷脂來構(gòu)建細胞膜，進而誘導(dǎo)脂肪酶的過度表達和過度活化。因此，腫瘤細胞的能量代謝重組也提高了脂肪酸的從頭合成以滿足對脂質(zhì)的需求。研究者們在大量腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了高度表達的脂肪酸合成酶（FASN），其在內(nèi)源性脂肪酸的合成途徑中起了關(guān)鍵性的作用。此外它還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，抑制FASN在體內(nèi)和體外均可以選擇性誘導(dǎo)人癌細胞的凋亡，并且對正常細胞的影響極小。因此，對FASN作用機制進行持續(xù)深入的研究，有助于抗腫瘤藥物的研發(fā)與合成。
ASC40是一種有望成為全球首創(chuàng)（first-in-class）、可口服的FASN抑制劑。歌禮制藥經(jīng)過大量的前期研究，最終確認了FASN這一脂肪酸代謝通路的關(guān)鍵靶點，并獲得了ASC40以及后續(xù)化合物在NASH及腫瘤等適應(yīng)癥在大中華區(qū)及部分海外的獨家開發(fā)、制造及商業(yè)化權(quán)益。除了即將在中國開展針對復(fù)發(fā)膠母細胞瘤II期臨床的ASC40，還將繼續(xù)推進作用于腫瘤脂代謝機制途徑的新型FASN抑制劑（ASC60）的研發(fā)進展，并開展FASN抑制劑聯(lián)合PD-L1用于更多類型腫瘤治療的機制和臨床研究。
歌禮創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官，吳勁梓博士表示："非常興奮，我們的腫瘤管線在競爭激烈的腫瘤領(lǐng)域擁有強大的競爭優(yōu)勢。在高級別星形細胞瘤首次復(fù)發(fā)患者中開展的II期臨床試驗的最新突破表明，口服脂肪酸合成酶抑制劑可在多種實體瘤的治療中發(fā)揮重要作用。與此同時，我們正在尋求與其他制藥公司的合作，以開發(fā)與脂肪酸合成酶抑制劑聯(lián)合的多種用藥方案。"
我們也期待FASN抑制劑在未來能夠帶來令人驚艷的研究成果，為抗腫瘤治療增添力量。
參考來源：
1.Kelly W, et al. TVB-2640 with Bevacizumab in Relapsed High-grade Astrocytoma. ESMO 2020.
2.Hirschey MD, et al. Semin Cancer Biol. 2015 Dec;35 Suppl:S129-S150.
3.Falchook G, et al. First-in-Human Study of the First-In-Class Fatty Acid Synthase (FASN)Inhibitor TVB-2640. AACR 2017.
4.歌禮制藥
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