2月16日，美國心臟/卒中協(xié)會（AHA/ASA）官方期刊STROKE雜志正式發(fā)表了依達(dá)拉奉右莰醇治療急性缺血性卒中（Treatment of Acute Ischemic Stroke with Edaravone Dexborneol, TASTE）Ⅲ期臨床研究結(jié)果。相比于依達(dá)拉奉，依達(dá)拉奉右莰醇顯著提高了AIS患者90天功能獨立的比例。這一來自中國本土的大規(guī)模臨床研究登上國際腦血管臨床研究權(quán)威雜志，代表了中國創(chuàng)新藥在此領(lǐng)域的一次重大突破！

       TASTE是一項多中心、隨機(jī)雙盲、陽性對照III期臨床研究，由國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭在全國48個醫(yī)學(xué)中心開展?；贗II期臨床研究的良好結(jié)果，依達(dá)拉奉右莰醇已于2020年7月30日在中國獲批上市。

       歷經(jīng)曲折，卒中神經(jīng)保護(hù)路在前方

       據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計，中國已成為卒中終生風(fēng)險最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國家，高達(dá)39.3%。

       再灌注治療和神經(jīng)保護(hù)治療是缺血性卒中治療的重要手段。近些年，再灌注治療已經(jīng)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但神經(jīng)保護(hù)劑在卒中治療的探索一直面臨基礎(chǔ)-臨床轉(zhuǎn)化的困境。為了突破這一困境，美國卒中治療開發(fā)圓桌會議（STAIR）從1999年至今，對神經(jīng)保護(hù)劑的研究提出了諸多標(biāo)準(zhǔn)化的建議，以提高潛在療法的成功率。

       神經(jīng)保護(hù)研究理念的進(jìn)步為人們提供了信心，缺血性卒中基礎(chǔ)理論缺血瀑布（級聯(lián)）學(xué)說則為多靶點神經(jīng)保護(hù)劑奠定了理論基礎(chǔ)。缺血級聯(lián)反應(yīng)是造成腦神經(jīng)細(xì)胞損傷的元兇，包括多種不同的通路：能量代謝障礙、梗死周圍缺氧去極化、鈣超載、興奮性氨基酸**、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)等[1]。不同通路可在不同時間點發(fā)生，彼此重疊并相互聯(lián)系，互為因果，形成惡性循環(huán)。因此STAIR的推薦意見指出，單一機(jī)制藥物難以對復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行有效調(diào)控，可能需要具有多重作用的藥物聯(lián)合。

       STAIR策略助力神經(jīng)保護(hù)大門重啟，雙靶點神經(jīng)保護(hù)劑突顯治療優(yōu)勢

       依達(dá)拉奉右莰醇為依達(dá)拉奉和右莰醇兩種活性成分組成的復(fù)方制劑，依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，可清除多種自由基[2]；右莰醇是雙環(huán)單萜類化合物，可抑制腦缺血再灌注導(dǎo)致的炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)和致炎蛋白COX-2、iNOS的表達(dá)，進(jìn)而可能減少細(xì)胞凋亡、壞死[3] 。

       依達(dá)拉奉右莰醇相關(guān)研究依照STAIR原則進(jìn)行設(shè)計及實施。臨床前階段，通過藥物兩種組分不同配比和劑量的研究，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉和右莰醇以4:1的配比聯(lián)合應(yīng)用時，再灌注動物模型的神經(jīng)損傷顯著緩解[4] 。

       在涉及400例缺血性卒中患者的Ⅱ期臨床試驗中，依達(dá)拉奉右莰醇中劑量組（37.5mg）顯示出了療效趨勢及較好的安全性，為Ⅲ期臨床研究順利完成了劑量探索及療效初步驗證[5]。

       2015年啟動的Ⅲ期臨床試驗入組了1200例發(fā)病時間在48h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，旨在評估依達(dá)拉奉右莰醇對比依達(dá)拉奉對急性缺血性卒中的療效和安全性，共1165例患者進(jìn)入了改良意向性（mITT）分析，分別在臨床常規(guī)治療的基礎(chǔ)上連續(xù)接受了依達(dá)拉奉右莰醇（585例）和依達(dá)拉奉（580例）治療14天。

       研究的主要終點指標(biāo)為第90天改良Rankin量表（mRS）評分≤1的患者占比。次要療效終點包括治療第90天mRS評分，治療第14天美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分相比基線時的變化，治療第14天、30天、90天NIHSS評分0-1的比例等。

       結(jié)果顯示，對于主要療效終點，依達(dá)拉奉右莰醇組第90天mRS評分在0~1分的受試者比例顯著高于依達(dá)拉奉組，分別為67.18%和58.97%（優(yōu)勢比OR=1.42，95%CI：1.12~1.81，P=0.004) ，主要療效終點結(jié)果在各亞組之間基本一致。

       安全性上，兩組在整體不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、死亡人數(shù)等方面相似。

       點亮生命的“半暗帶”，為卒中患者搶時間

       AIS的治療就是在與時間賽跑，無論神經(jīng)保護(hù)劑、靜脈溶栓或血管內(nèi)治療，其目標(biāo)都是缺血半暗帶，即隨著持續(xù)缺血，有很大風(fēng)險發(fā)展為梗塞或死亡的腦組織。AIS患者從發(fā)病到抵達(dá)院的過程中，缺血核心仍在不斷發(fā)展，如果能使用藥物減慢缺血核心的擴(kuò)展，當(dāng)患者抵達(dá)中心醫(yī)院時將有更多的腦組織可以被拯救，尤其是對于位于醫(yī)療水平有限，發(fā)病至醫(yī)院時間更長地區(qū)的患者來說意義重大。依達(dá)拉奉右莰醇III期臨床結(jié)果無疑給全球神經(jīng)保護(hù)研究帶來希望，也為中國急性腦卒中患者增加了一個可供選擇的有效藥物。

       STROKE前任主編、世界卒中協(xié)會（WSO）主席Marc Fisher教授認(rèn)為，依達(dá)拉奉和右莰醇組合可能起到了神經(jīng)保護(hù)+功能恢復(fù)的雙重功效，希望未來有進(jìn)一步的研究這兩方面各自獨立的療效。將具有神經(jīng)保護(hù)或促進(jìn)功能恢復(fù)藥物組合起來是一種非常有吸引力的策略，研發(fā)具有類似多重功能的藥物將是未來趨勢。

       附：原文摘要

       Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke——A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial

       依達(dá)拉奉右莰醇對比依達(dá)拉奉單藥治療急性缺血性卒中：一項III期、隨機(jī)、雙盲、對照試驗

       背景和目的：依達(dá)拉奉右莰醇由依達(dá)拉奉和右莰醇構(gòu)成，是一種新型神經(jīng)保護(hù)劑，在動物模型中具有抗氧化和抗炎的協(xié)同效應(yīng)。本臨床試驗旨在檢驗依達(dá)拉奉右莰醇和依達(dá)拉奉對急性缺血性卒中（AIS）患者90天功能結(jié)局的影響。

       方法：2015年5月至2016年12月在中國的48家醫(yī)院進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對照III期臨床試驗。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：診斷為AIS；年齡35~80歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分4~24；AIS發(fā)作時間不超過48小時。將AIS患者按照1:1的比例隨機(jī)分成兩個治療組：輸注依達(dá)拉奉右莰醇14天或注射依達(dá)拉奉。主要終點指標(biāo)為隨機(jī)分組后第90天改良Rankin量表（mRS）評分≤1的患者占比。

       結(jié)果：1165名AIS患者被隨機(jī)分配至依達(dá)拉奉右莰醇組（n=585）或依達(dá)拉奉組（n=580）。依達(dá)拉奉右莰醇組在隨機(jī)分組后第90天出現(xiàn)良好功能結(jié)局的患者占比明顯高于依達(dá)拉奉組（mRS評分≤1：67.18% vs 58.97%；比值比[OR]：1.42；95%置信區(qū)間[CI]：1.12-1.81；P=0.004）。預(yù)設(shè)亞組分析顯示，女性患者的獲益比男性患者大（[2.26, 1.49-3.43] vs. [1.14, 0.85-1.52]）。

       結(jié)論：在AIS發(fā)作后48小時內(nèi)給予依達(dá)拉奉右莰醇和依達(dá)拉奉時，依達(dá)拉奉右莰醇組的90天良好功能結(jié)局更好，特別是對于女性患者。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drugtherapy in stroke: from preclinical to clinical studies[J]. Pharmacology.2013;92(5-6):324-34.

       [2] Watanabe T etal, The novel antioxidant edaravone: from bench to bedside[J]. CardiovascularTherapeutics26 (2008) 101–114.

       [3] Liu R, Zhang L, Lan X, et al. Protection by borneol on cortical neurons against oxygen-glucose deprivation/reperfusion: involvement of anti-oxidation and anti-inflammation through nuclear transcription factor κappaB signaling pathway. Neuroscience[J]. 2011;176:408-419.

       [4] Wu HY, Tang Y, Gao LY,et al. The synergetic effect of edaravone and borneol in the rat model ofischemic stroke[J]. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:522-31.

       [5] Xu J,Wang Y, Wang A, et al. Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versusedaravone for patients with acute ischaemic stroke: a phase II, multicentre,randomised, double-blind, multiple-dose, active-controlled clinical trial[J].Stroke Vasc Neurol. 2019 Apr 22;4(3):109-114.