1 引言

       新藥項(xiàng)目早期研發(fā)階段需要對化合物分子進(jìn)行篩選，并應(yīng)對其物理性質(zhì)、生物性質(zhì)、生產(chǎn)可行性等進(jìn)行全面評估?；衔镄再|(zhì)認(rèn)知的缺失將給后期研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)，甚至存在變更候選化合物的風(fēng)險。API不同的固態(tài)形式(Solidform)，如晶型、無定形、溶劑化物、鹽型與共晶，在理化性質(zhì)、機(jī)械性能、化學(xué)穩(wěn)定性、生物利用度與工藝可行性等方面存在差異。因此API固態(tài)形式的篩選與臨床用藥化合物分子的鎖定是新藥研發(fā)的重要一環(huán)。

       API可形成兩類固態(tài)形式，即結(jié)晶態(tài)與無定形。結(jié)晶態(tài)包括多晶型、溶劑化物、鹽型與共晶。其中多晶型晶胞中僅包含API分子。溶劑化物、鹽型與共晶晶胞中除API分子外均引入外來分子。API固態(tài)形式分類如圖1所示。無定形比結(jié)晶態(tài)具有更高的自由能與更強(qiáng)的分子活性，因此具有較好的溶解性。但較高的自由能使無定形穩(wěn)定性差，高溫或長時間保存有轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶態(tài)的趨勢。因此API分子常選擇結(jié)晶態(tài)進(jìn)行開發(fā)。

       化合物內(nèi)部分子或原子在晶格空間的排列方式和填充形式的不同形成多晶型。有機(jī)物普遍存在多晶型現(xiàn)象。多晶型在熔點(diǎn)、密度、晶體形貌(晶習(xí)或晶癖)、吸濕性、穩(wěn)定性、溶解性、溶出度等方面存在差異，進(jìn)而體現(xiàn)不同的生物利用度。因此高效的篩選化合物的潛在晶型對臨床供藥分子的選擇具有戰(zhàn)略性意義。

       若結(jié)晶過程中溶劑分子進(jìn)入晶胞與化合物分子鍵合，則形成溶劑化物。晶胞中存在的溶劑分子影響分子間作用力，從而改變?nèi)軇┗锏睦砘再|(zhì)。溶劑化物穩(wěn)定性較差，在干燥或儲存過程中易失去溶劑分子轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形或其他晶型，從而理化性質(zhì)發(fā)生變化。

       可電離的API分子(陽離子與陰離子)與反離子通過離子鍵結(jié)合形成藥物鹽型。鹽型是API改性的常用手段，據(jù)統(tǒng)計(jì)約50%藥物的申報晶型均是鹽型。然而不可電離的化合物分子無法成鹽，需與配體分子形成共晶。EMA對共晶的定義為兩種或多種組分在晶胞中以一定的化學(xué)計(jì)量比通過非離子鍵結(jié)合而成的均相晶體。API與配體可為酸、堿或中性化合物。對于離子化合物，API與配體以非離子鍵結(jié)合則可形成共晶。FDA運(yùn)用API與配體的解離常數(shù)的差值ΔpKa對鹽型與共晶進(jìn)行區(qū)分。即當(dāng)ΔpKa<1時，形成共晶。若ΔpKa>2.7至3，形成鹽型的可能性更高?？刹捎脝尉а苌?、拉曼光譜與核磁共振等有效的檢測方法對鹽型與共晶進(jìn)行區(qū)分。需指出鹽型與共晶同樣存在多晶型與溶劑化物現(xiàn)象。但相比于API分子本身更為少見。一般共晶的溶解性高于API多晶型而具有較好的溶出與生物利用度。因此共晶是提高BSC Ⅱ類與Ⅳ類化合物溶解性的有效方法。下面從共晶制備技術(shù)、共晶篩選方法以及共晶生產(chǎn)工藝三個方面進(jìn)行詳細(xì)介紹。

       2 共晶制備技術(shù)

       共晶制備方法直接影響成品含量、晶型、粒度分布與晶體形貌等理化性質(zhì)。應(yīng)充分了解API、配體與共晶的溶解性與熱穩(wěn)定性，綜合考慮制備方法的能耗、單位產(chǎn)量、工藝放大可行性與調(diào)控性等，選擇最優(yōu)方法進(jìn)行開發(fā)。按照方法中是否有溶劑參與，將共晶制備技術(shù)分為溶劑依賴型與無溶劑型。溶劑依賴型為傳統(tǒng)共晶制備方法，廣泛應(yīng)于共晶篩選與不同規(guī)模的批生產(chǎn)。無溶劑共晶制備技術(shù)秉承綠色化工的原則，制備過程中不需要溶劑的參與，減小溶劑化物生成的可能性。下面對共晶制備技術(shù)進(jìn)行逐一介紹。

       2.1 溶劑依賴型共晶制備技術(shù)

       2.1.1 蒸發(fā)結(jié)晶

       該方法是將API與配體按照一定比例溶解于溶劑中。減壓升溫蒸發(fā)溶劑使共晶析出。蒸發(fā)結(jié)晶簡單高效，是共晶篩選的常用方法。投料配比與結(jié)晶溫度影響析出組分。因此需要構(gòu)建API-配體-溶劑三元體系相圖，在共晶結(jié)晶區(qū)等溫蒸發(fā)獲得共晶。若在API或配體結(jié)晶區(qū)蒸發(fā)，存在析出單組分的風(fēng)險。此外，蒸發(fā)結(jié)晶可能獲得共晶的溶劑化物。

       2.1.2 冷卻結(jié)晶

       冷卻結(jié)晶通過降低溫度，使溶液獲得過飽和度，從而析出共晶。因此冷卻結(jié)晶同樣需要三元體系相圖作為指導(dǎo)。選擇的系統(tǒng)點(diǎn)在高溫時處于不飽和區(qū)，在此溫度下按照系統(tǒng)點(diǎn)各組分配比加料，等溫平衡攪拌，API與配體可完全溶解。隨后冷卻，在低溫三元相圖中系統(tǒng)點(diǎn)位于共晶結(jié)晶區(qū)，在此溫度下等溫?cái)嚢杓纯色@得共晶。

       2.1.3溶析結(jié)晶

       通過添加反溶劑(不良溶劑)降低溶質(zhì)在溶液中的溶解度，使溶液過飽和度增加推動晶體成核，該方法為溶析結(jié)晶。對于溶析結(jié)晶，溶劑與反溶劑的選擇至關(guān)重要。兩者應(yīng)互溶，并且共晶在混合溶劑中應(yīng)具有較小的溶解性。因此需優(yōu)化溶劑與反溶劑的比例，在沒有溶劑化物生成的前提下保證收率。當(dāng)共晶在混合溶劑中的溶解度顯著低于純?nèi)軇r，可優(yōu)先考慮溶析結(jié)晶。溶析結(jié)晶可在環(huán)境溫度下進(jìn)行，與蒸發(fā)結(jié)晶和冷卻結(jié)晶相比能耗降低。

       2.1.4平衡攪拌轉(zhuǎn)晶

       在一定溫度下，將API、配體與共晶加入溶液中等溫?cái)嚢?。若在該溫度條件下共晶為穩(wěn)定的平衡固相，則在打漿過程中API與配體不斷溶解，使溶液過飽和度增加，析出共晶。即共晶的成核與生長消耗溶液過飽和度，與此同時API與配體溶解補(bǔ)償溶液過飽和度。最終平衡固相只有共晶。打漿法操作簡單，產(chǎn)品為純共晶，有效避免API或配體的析出。通常打漿法需要較長的平衡攪拌時間，存在獲得溶劑化物的風(fēng)險。常運(yùn)用打漿法進(jìn)行共晶篩選。

       2.1.5超聲輔助

       超聲可降低成核誘導(dǎo)期，縮短介穩(wěn)區(qū)，使溶液在低過飽和度自發(fā)成核。因此常將超聲作為輔助手段運(yùn)用于溶液結(jié)晶過程中，促進(jìn)晶體成核。超聲溶液結(jié)晶法可用于獲得特定配比的共晶，也可應(yīng)用于共晶篩選。

       2.1.6超臨界流體技術(shù)[2]

       超臨界流體技術(shù)是在超臨界狀態(tài)下，降低壓力產(chǎn)生過飽和度，使固體從超臨界溶液中結(jié)晶。超臨界流體兼有液體與氣體的性質(zhì)，擴(kuò)散系數(shù)大、黏度小、滲透性好、可更快地完成傳質(zhì)，達(dá)到平衡，促進(jìn)高效分離。被用作超臨界流體的物質(zhì)有很多，CO2臨界溫度接近室溫，臨界壓力易于實(shí)現(xiàn)，無色、無毒、無味、不易燃、化學(xué)惰性、價格便宜，易制成高純度氣體，在實(shí)驗(yàn)用有較多應(yīng)用。目前已提出多種超臨界技術(shù)，其中超臨界快速膨脹(RESS)與反溶劑結(jié)晶(SAS)過程的研究較為深入，并在藥物制備中擁有廣泛的應(yīng)用前景。

       RESS法利用溶質(zhì)的溶解度隨超臨界流體密度變化的特點(diǎn)，從超臨界流體狀態(tài)迅速膨脹到低溫低壓的氣體狀態(tài)，溶質(zhì)溶解度急劇下降。即將API與配體溶解于超臨界流體，并通過特制噴嘴快速膨脹，由于極短的時間內(nèi)溶液過飽和度突然升高，使溶質(zhì)大量成核。成品理化性質(zhì)可由溫度、壓力、噴嘴口徑、流體噴出速度等調(diào)節(jié)。目前RESS法以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的研究為主，主要集中于試驗(yàn)條件的摸索，對于機(jī)理性研究還不夠完善，工業(yè)應(yīng)用十分欠缺，過程放大設(shè)備還不成熟。

       SAS法可以解決藥物在超臨界流體溶解性差的問題。并且該方法可連續(xù)生產(chǎn)，提高單位時間產(chǎn)率。其過程原理為：有些化合物可溶于有機(jī)溶劑，但不溶于超臨界流體。高壓下CO2等氣體在大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解度高，當(dāng)含藥溶液和超臨界流體同時噴入沉淀器時，兩液體相互混合后溶劑體積迅速膨脹，溶液達(dá)到高過飽和狀態(tài)，析出藥物晶核。該方法的不足之處在于兩溶液在極短的時間內(nèi)很難達(dá)到均勻混合，溶液中局部過飽和度不一致使產(chǎn)品粒度不均一，并且容易造成團(tuán)聚。SAS過程的文獻(xiàn)報道仍以實(shí)驗(yàn)室與中試規(guī)模為主。由于固體物料的收集難以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化，因此只出現(xiàn)過少量半連續(xù)生產(chǎn)的報道。

       RESS與SAS過程在共晶制備中的應(yīng)用舉例如下。Padrela等[3]運(yùn)用RESS法與SAS法制備吲哚美辛-糖精共晶。RESS法：在高壓密閉容器中將API與配體溶解于超臨界CO2中。將含藥溶液由噴嘴減壓噴出，超臨界流體快速膨脹獲得成品。SAS法將超臨界CO2與含藥溶液同時噴入沉淀室，溶液混合后快速膨脹獲得晶體顆粒。試驗(yàn)結(jié)果表明RESS法未能獲得共晶，SAS法成功制備吲哚美辛-糖精共晶。

       2.1.7 噴霧干燥

       噴霧干燥是將含藥溶液由噴嘴快速噴出，形成的霧滴經(jīng)過高溫干燥氣流被快速蒸干得到固體粉末。對于冷卻結(jié)晶法難以制備共晶的物系，可考慮采用噴霧干燥技術(shù)。與超臨界流體技術(shù)相比，噴霧干燥成本低，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模至生產(chǎn)規(guī)模均有應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)人員可用小試設(shè)備摸索參數(shù)，再評估放大可行性，降低生產(chǎn)風(fēng)險。一般噴霧干燥溶媒為水溶液，若運(yùn)用有機(jī)溶劑需做防爆處理，增加設(shè)備造價。此外噴霧干燥不適用于熱敏性物系。

       2.1.8 冷凍干燥

       冷凍干燥是將一定濃度的含藥溶液快速冷凍后減壓，溶劑升華，析出共晶。由于溶劑升華過程產(chǎn)生極高的過飽和度，往往獲得藥物共晶的無定形。無定形通過保存或加熱可重結(jié)晶為結(jié)晶態(tài)。凍干法工藝穩(wěn)定性好，易于放大，收率高。但不適用于溶解性較差的物系。

       2.1.9蒸氣擴(kuò)散

       蒸氣擴(kuò)散通常用于單晶培養(yǎng)，也是一種較為罕見的共晶制備技術(shù)。一般藥物在水中溶解度差，高濕條件下，水蒸氣擴(kuò)散進(jìn)入藥物溶液，使溶解度降低，產(chǎn)生過飽和度析出晶體。蒸氣擴(kuò)散的特點(diǎn)為溶液表面局部過飽和度緩慢升高，促進(jìn)穩(wěn)定晶型成核。該方法的關(guān)鍵在于良性溶劑與不良溶劑蒸氣的選擇，二者應(yīng)可混溶，共晶在混合溶劑中溶解度應(yīng)明顯低于良性溶劑。制備不良溶劑蒸氣能耗高、收率低，幾乎無法應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模共晶篩選。

       2.1.10 高壓均質(zhì)

       高壓均質(zhì)常被應(yīng)用于食品工程，在制藥領(lǐng)域是一項(xiàng)較為新穎的技術(shù)方法。過程包括機(jī)械能的注入與混懸液中顆粒的粉碎兩個步驟。機(jī)械能可加速API與配體的相互作用生成共晶。在高壓釜中將混懸液在一定溫度下攪拌后由高壓泵噴至均質(zhì)機(jī)。減壓與高速流動使混懸液顆粒充分混合形成共晶。為防止溶劑化物生成，可運(yùn)用液態(tài)CO2作為混懸溶劑。液態(tài)CO2無毒、不易燃以及價格適中的特點(diǎn)使其作為綠色溶劑在減壓過程中與成品顆粒分離。高壓均質(zhì)將共晶制備與粒度調(diào)控合二為一，無需對產(chǎn)品再次粉碎，減少能耗，提高收率。

       2.2無溶劑型共晶制備技術(shù)

       2.2.1 研磨

       2.2.1.1干法研磨

       研磨產(chǎn)生的機(jī)械能增強(qiáng)API與配體分子之間的相互作用形成共晶。研磨方式分為人工研磨與機(jī)械研磨。人工研磨重現(xiàn)性差，常用于實(shí)驗(yàn)室共晶制備。球磨機(jī)為機(jī)械研磨常用設(shè)備，在筒體內(nèi)加入不銹鋼、碳化鎢或氧化鋯小球使物料均勻混合，并增加機(jī)械能的輸入，促進(jìn)共晶的形成。目前研磨法制備共晶的機(jī)理尚不明確，但大體可分為三種：分子擴(kuò)散、形成共融體與無定型重結(jié)晶。三種機(jī)理均存在各自的介穩(wěn)態(tài)，分別為氣態(tài)(分子擴(kuò)散)、液態(tài)(共融體)與固態(tài)(無定型重結(jié)晶)。(1)分子擴(kuò)散機(jī)理：當(dāng)API或配體存在較高蒸氣壓時，反應(yīng)物通過分子擴(kuò)散的方式形成共晶，有時甚至不需要研磨。該過程類似于空氣環(huán)境中亞穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變機(jī)制。(2)共融體機(jī)理：研磨使兩組分表面形成低熔點(diǎn)共融體，并進(jìn)一步擴(kuò)散形成液態(tài)介穩(wěn)共融體。隨后共融體重結(jié)晶形成共晶。(3)無定型重結(jié)晶：大多數(shù)藥物分子間作用力強(qiáng)。在玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度以下研磨可獲得無定型。室溫放置或加熱條件下無定型重結(jié)晶為結(jié)晶態(tài)化合物。

       2.2.1.2濕法研磨

       濕法研磨是在干法研磨的基礎(chǔ)上加入少量的溶劑，誘導(dǎo)共晶成核。溶劑的加入增加體系的構(gòu)象自由度與分子碰撞，從而更易成核。除此之外，濕法研磨在收率、結(jié)晶度以及共晶晶型可控性等方面存在優(yōu)勢。對于溶解性差的API，濕法研磨尤為適用?？煽蓧A-丙二酸即為一典型案例。可可堿溶解性差，并易于析出單一組分，因此較難運(yùn)用溶液結(jié)晶的方式制備共晶。然而將化學(xué)計(jì)量比的組分進(jìn)行濕法研磨可獲得可可堿-丙二酸共晶。濕法研磨運(yùn)用少量溶劑，與溶液結(jié)晶法相比更為環(huán)保，并成本適中。但即使運(yùn)用少量溶劑，也可能生成溶劑化物。

       2.2.1.3添加聚合物研磨

       研磨過程中添加固態(tài)或液態(tài)聚合物，可誘導(dǎo)共晶結(jié)晶。該方法與濕法研磨相比可避免溶劑化物的形成，并且聚合物可作為表面活性劑增加藥物的溶出速率與生物利用度。選擇的聚合物應(yīng)與共晶具有生物相容性，否則需對混合物進(jìn)行提純。試驗(yàn)過程中應(yīng)考察聚合物的添加量。若過多的添加聚合物，易造成結(jié)塊、混合不均，并減少化合物之間的相互作用，導(dǎo)致API與配體的不完全鍵合。

       2.2.2熱熔擠出技術(shù)

       熱熔擠出是將API與配體加入擠出設(shè)備，在擠出機(jī)的機(jī)械作用與機(jī)筒外熱量的作用下，使兩物料熔融，隨后對熔融態(tài)進(jìn)行混合與分散，再由螺桿將物料擠出，經(jīng)過冷卻后形成共晶。

       擠出設(shè)備分為單螺旋與雙螺旋兩種。雙螺旋擠出系統(tǒng)混合效果優(yōu)于單螺旋系統(tǒng)，因此更適合共晶制備。Moradiya等[4]在135oC運(yùn)用熱熔擠出技術(shù)制備卡巴西平與肉桂酸共晶。單螺旋系統(tǒng)可提供足夠的扭矩制備共晶，但由于攪拌不充分，成品結(jié)晶度較低。而雙螺旋設(shè)備可成功制備共晶。應(yīng)指出擠出溫度影響共融體粘度與流動性。低溫使共融體粘度降低，導(dǎo)致混合效果差，影響共晶結(jié)晶度。當(dāng)選用高溫混合時需適當(dāng)控制溫度以防止化合物降解。擠出溫度對成品的影響如圖3所示。

       2.2.3 添加基質(zhì)共結(jié)晶

       基于熱熔擠出法，在喂料前加入固態(tài)基質(zhì)進(jìn)行混合。在擠出過程中只有基質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)，減少物料之間的剪切力，達(dá)到充分混合與粉碎的效果。在熱能與機(jī)械能的作用下形成共晶與基質(zhì)的混合物?；|(zhì)可在一定程度上改善共晶的溶出速率、流動性與壓實(shí)特性。

       2.2.4 熔融結(jié)晶

       熔融結(jié)晶不需要加入溶劑，將API與配體加熱至熔融，隨后緩慢冷卻至室溫獲得共晶。該方法不會獲得單一組分與溶劑化物。但熔融結(jié)晶過程缺少剪切力，混合效果不佳。通常需要對成品進(jìn)行研磨，加強(qiáng)混合效果。研磨過程也可能出現(xiàn)無定形。

       2.2.5 熔融噴霧

       熔融噴霧技術(shù)是噴霧干燥與熱熔擠出的結(jié)合。試驗(yàn)過程中將API與配體加熱至熔融，噴霧獲得小霧滴。霧滴經(jīng)冷卻氣流降溫形成共晶顆粒而得到分離。該方法無需溶劑，節(jié)約成本并避免溶劑化物的生成。與其他無溶劑共晶制備方法相比，熔融噴霧法可直接獲得目標(biāo)粒度分布與晶體形貌的成品，節(jié)省試驗(yàn)步驟，提高收率。該方法不適用于高溫易降解物系。

       2.2.6 微波誘導(dǎo)的結(jié)晶技術(shù)

       微波誘導(dǎo)與旋轉(zhuǎn)分子偶極矩增強(qiáng)分子活性與激發(fā)能。微波誘導(dǎo)的共晶結(jié)晶技術(shù)原理如圖4所示。微波輻射誘導(dǎo)的介電能使API與配體分子達(dá)到飽和狀態(tài)，在API與配體飽和區(qū)交界面處為共晶結(jié)晶區(qū)。介電能依賴于物料的介電性質(zhì)，即將微波能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮艿哪芰Α?/p>

       3 共晶篩選

       共晶篩選應(yīng)對配體種類、API與配體的配比以及結(jié)晶溶劑三個方面進(jìn)行選擇。篩選方法應(yīng)簡單高效。通常共晶篩選階段只需獲得少量成品，足夠檢測量即可。常用方法為平衡攪拌轉(zhuǎn)晶、熱方法以及研磨法。

       平衡攪拌轉(zhuǎn)晶是共晶篩選常用方法。該方法將過量物料加入溶液形成混懸液，打漿過程不穩(wěn)定相溶解，提供過飽和度使穩(wěn)定相成核與生長?？稍跀嚢柽^程中加入超聲，促進(jìn)亞穩(wěn)相溶解與穩(wěn)定相成核。平衡攪拌轉(zhuǎn)晶法可通過改變配體種類與結(jié)晶溶劑，對API共晶進(jìn)行廣泛篩選。

       熱方法是一種高通量的共晶篩選方法，具有高效與物料消耗量少的特點(diǎn)。差式量熱掃描法(DSC)為典型的熱力學(xué)篩選方法。將少量API與配體混合后加入坩堝，升溫至共融點(diǎn)，DSC曲線表現(xiàn)為出現(xiàn)吸熱峰。繼續(xù)加熱出現(xiàn)放熱峰，表明共晶重結(jié)晶，即完成共晶制備。若升溫過程中出現(xiàn)單一組分的熔融峰與降解峰，不出現(xiàn)共融體吸熱峰，意味選用的物料無法形成共晶。

       研磨法操作簡單，結(jié)晶效率高，為共晶篩選的普遍方法。可采用干法與濕法兩種方式，通過改變配體與配比對藥物共晶進(jìn)行廣泛篩選。

       4 共晶生產(chǎn)工藝

       放大生產(chǎn)常用的共晶制備方法有溶液結(jié)晶、噴霧干燥與熱熔擠出。生產(chǎn)設(shè)備的類型與規(guī)模影響小試工藝的放大可行性。因此需根據(jù)小試數(shù)據(jù)對放大試驗(yàn)進(jìn)行指導(dǎo)，對成品進(jìn)行質(zhì)量控制。在ICH質(zhì)量體系框圖中明確理想質(zhì)量控制狀態(tài)的實(shí)現(xiàn)，必須從質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)、質(zhì)量風(fēng)險管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8、Q9與Q10的結(jié)合。其中Q8明確指出質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予。QbD理念貫穿于藥品整個生命周期，對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量管理、上市、退市等進(jìn)行系統(tǒng)與規(guī)范化的管理。實(shí)施QbD可分為產(chǎn)品理解、過程理解與過程控制三個步驟。FDA與EMA認(rèn)為過程分析技術(shù)(PAT)可提高生產(chǎn)過程和藥品的理解，提高對于藥品生產(chǎn)過程的控制，在設(shè)計(jì)階段就考慮產(chǎn)品質(zhì)量的問題。[6]PAT技術(shù)是通過運(yùn)用一系列工具結(jié)合生產(chǎn)中的周期性檢測、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料與中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程確保最終產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。即可認(rèn)為PAT是完成QbD的工具。

       目前在國際上使用的PAT技術(shù)包括過程分析儀器、過程控制工具、信息改善系統(tǒng)、知識管理系統(tǒng)等?？蛇\(yùn)用于檢測結(jié)晶過程的PAT技術(shù)有傅立葉紅外光譜(FTIR)、拉曼光譜、聚焦光束反射測量儀(FBRM)、粒子圖像測量儀(PVM)等。以上PAT技術(shù)適用于溶液結(jié)晶過程，使用時將設(shè)備探頭插入液面以下實(shí)現(xiàn)過程參數(shù)(如溶液濃度、晶型、晶體形貌、顆粒數(shù)與粒度分布)的在線監(jiān)測，增強(qiáng)對共晶結(jié)晶過程的認(rèn)識與理解，有利于過程參數(shù)的優(yōu)化與工藝的放大。此外，PAT技術(shù)可替代共晶體系三元相圖，為結(jié)晶工藝的開發(fā)節(jié)省時間與能耗。

       藥物共晶生產(chǎn)通過間歇、半連續(xù)以及連續(xù)結(jié)晶等手段實(shí)現(xiàn)。通常間歇結(jié)晶不同批次產(chǎn)品間在有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、晶型、結(jié)晶度、粒度分布、晶體形貌等存在差異，從而影響后續(xù)制劑工藝。連續(xù)結(jié)晶與間歇結(jié)晶相比在產(chǎn)量、能耗、放大可行性、產(chǎn)品質(zhì)量均一性等方面存在優(yōu)勢。Moradiya等[7]運(yùn)用連續(xù)熱熔擠壓技術(shù)制備共晶，運(yùn)用PAT技術(shù)監(jiān)測過程，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。工藝流程如圖5所示。該套連續(xù)工藝生產(chǎn)能力為3000膠囊/小時。溫度曲線、喂料速率與螺桿轉(zhuǎn)速是影響共晶成品的主要參數(shù)。目前藥物生產(chǎn)車間還是以間歇生產(chǎn)為主。連續(xù)生產(chǎn)在藥物結(jié)晶尤其是在共晶領(lǐng)域的應(yīng)用還較為少見。需繼續(xù)尋求間歇生產(chǎn)向連續(xù)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變。

       5 結(jié)語

       共晶使API分子在溶解度、溶出速率與生物利用度等性質(zhì)得到改進(jìn)而引起廣泛關(guān)注。一般共晶存在較少的多晶型與溶劑化物，從而易于放大生產(chǎn)，并在運(yùn)輸與保存過程中保持較好的穩(wěn)定性。目前對共晶的研究大多集中在兩方面：共晶篩選與生產(chǎn)工藝開發(fā)。此外計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)也可用于共晶篩選，并減少實(shí)驗(yàn)過程帶來的損耗，節(jié)約成本。但出于結(jié)晶過程的復(fù)雜性，分子模擬不可能將結(jié)晶過程所有的參數(shù)考慮在內(nèi)，因此具有一定的局限性。

       本文介紹了多種共晶制備方法，每一種方法都存在其優(yōu)缺點(diǎn)。需根據(jù)物系特性對制備方法進(jìn)行選擇。溶液結(jié)晶工藝簡單，常被應(yīng)用于共晶制備。但API、配體與共晶在溶劑中的溶解性與溶劑**約束該方法的使用。蒸發(fā)結(jié)晶適用于組分在溶劑中的溶解性無顯著差別的物系。常用該方法進(jìn)行共晶篩選。冷卻結(jié)晶與溶析結(jié)晶適用于共晶的批生產(chǎn)。若物系的溶解度較低，可考慮打漿法與反應(yīng)結(jié)晶法。凍干與噴霧干燥可運(yùn)用于實(shí)驗(yàn)室與生產(chǎn)規(guī)模，直接制備共晶，不出現(xiàn)單一組分。非溶劑依賴型共晶制備方法，可有效避免溶劑化物的生成。研磨為常用方法，當(dāng)加入少量溶劑作為傳質(zhì)溶媒時可加速共晶生成。熱熔擠出可作為連續(xù)生產(chǎn)方法使用，但不適用于熱敏性物料。

       QbD強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)過程的控制，在設(shè)計(jì)階段確保產(chǎn)品質(zhì)量。PAT技術(shù)是實(shí)現(xiàn)QbD的工具。提倡在藥物共晶生產(chǎn)過程使用PAT技術(shù)在線監(jiān)測物料性質(zhì)與狀態(tài)，合理并有效調(diào)控過程參數(shù)制備標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] R. Marisa et al., InternationalJournal of Pharmaceutics. 547, (2018), 404–420.

       [2] 胡婷婷，納微結(jié)構(gòu)抗哮喘藥物顆粒的可控制備及其干粉吸入劑研究. 北京化工大學(xué), 博士研究生學(xué)位論文.

       [3] Padrela, L., Rodrigues, M.A., Velaga, S.R., Matos, H.A.,de Azevedo, E.G., 2009.

       Formation of indomethacin-saccharin cocrystals using supercritical fluidtechnology.

       Eur. J. Pharm. Sci. 38, 9–17.

       [4] Moradiya, H.G., Islam, M.T., Scoutaris, N., Halsey, S.A.,Chowdhry, B.Z., Douroumis, D., 2016. Continuous Manufacturing of high qualitypharmaceutical cocrystals in- tegrated with process analytical tools forin-line process control. Cryst. Growth Des. 16, 3425–3434.

       [5] Pagire, S., Korde, S., Ambardekar, R., Deshmukh, S., Dash,R.C., Dhumal, R., Paradkar, A., 2013. Microwave assisted synthesis of**/maleic acid co-crystals: the role of the dielectric andphysicochemical properties of the solvent. Crystengcomm 15, 3705–3710.

       [6] FDA, Guidance for industry:PAT-A framework for innovative pharmaceutical development, manufacturing, andquality assurance, Rockville, September, 2004.

       [7] Moradiya, H.G., Islam, M.T., Scoutaris, N., Halsey, S.A.,Chowdhry, B.Z., Douroumis, D., 2016. Continuous Manufacturing of high qualitypharmaceutical cocrystals in- tegrated with process analytical tools forin-line process control. Cryst. Growth Des. 16, 3425–3434.