為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

       一、本品的上市許可持有人應(yīng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件），提出修訂說(shuō)明書(shū)的補(bǔ)充申請(qǐng)，于2021年5月3日前報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)備案。

       修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)所有已出廠的藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽予以更換。

       二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓(xùn)，涉及用藥安全的內(nèi)容變更要立即以適當(dāng)方式通知藥品經(jīng)營(yíng)和使用單位，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

       三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

       四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

       五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)本品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說(shuō)明書(shū)修訂和標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

       特此公告。

       附件：甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       國(guó)家藥監(jiān)局

       2021年2月4日

       附件

       甲巰咪唑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、甲巰咪唑口服制劑

       （一）【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見(jiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少；較少見(jiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細(xì)胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高；罕見(jiàn)肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中**肝炎的個(gè)案報(bào)道。

       3.皮膚及其附件：較多見(jiàn)皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見(jiàn)剝脫性皮炎；十分罕見(jiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏性皮膚反應(yīng)，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導(dǎo)的紅斑狼瘡。

       4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰 腺炎的個(gè)案報(bào)道。

       5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應(yīng)報(bào)告。

       6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺(jué)紊亂（味覺(jué)障礙、味覺(jué)減退、味覺(jué)喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個(gè)案報(bào)道。

       8.其他：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤(rùn)或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       （二）【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.對(duì)甲巰咪唑、其他硫脲類(lèi)衍生物或本品任何輔料過(guò)敏者禁用。

       2.中到重度血細(xì)胞計(jì)數(shù)紊亂（中性粒細(xì)胞減少）者禁用。

       3.非甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致的膽汁淤積者禁用。

       4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或嚴(yán)重骨髓抑制者禁用。

       5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現(xiàn)急性胰 腺炎者禁用。

       （三）【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細(xì)胞減少者應(yīng)慎用。

       2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       3.據(jù)報(bào)告，大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細(xì)胞缺乏癥，在治療開(kāi)始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時(shí)均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個(gè)月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診。

       4.建議患者在治療初期前3個(gè)月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開(kāi)始后的12周內(nèi)，應(yīng)提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診。

       5.在說(shuō)明書(shū)推薦劑量下，罕見(jiàn)骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。在一些特殊適應(yīng)癥中（重度疾病，如甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調(diào)整使用其他類(lèi)型的抗甲狀腺藥物。

       6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應(yīng)盡可能低，并應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

       7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動(dòng)力學(xué)方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下小心地對(duì)劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，給藥劑量應(yīng)該盡可能低。

       8.對(duì)診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，并使血清堿性磷酸酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       9.甲巰咪唑或卡比馬唑上市后監(jiān)測(cè)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)了急性胰 腺炎的報(bào)告。治療期間如果發(fā)生急性胰 腺炎，應(yīng)立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰 腺炎病史的患者應(yīng)避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導(dǎo)致急性胰 腺炎復(fù)發(fā)，并且發(fā)病時(shí)間縮短。

       （四）【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)與孕婦相關(guān)的內(nèi)容替換為以下內(nèi)容

       治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       應(yīng)對(duì)妊娠期女性的甲狀腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)行充分治療，以防止嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。

       甲巰咪唑能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障。

       根據(jù)流行病學(xué)研究和自發(fā)報(bào)告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用、高劑量使用時(shí)）可能導(dǎo)致先天性畸形。

       報(bào)告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導(dǎo)管異常和室間隔缺損。

       只有在嚴(yán)格的個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后才能在妊娠期間服用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進(jìn)行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監(jiān)測(cè)。

       （五）【老年用藥】項(xiàng)應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       在老年患者中，雖然預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下小心地對(duì)劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

       （六）【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       碘缺乏可增強(qiáng)甲狀腺對(duì)甲巰咪唑的反應(yīng)，而碘過(guò)量可降低該反應(yīng)。但是，應(yīng)注意的是在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常時(shí)，這些反應(yīng)也可恢復(fù)正常。需要時(shí)，醫(yī)生應(yīng)調(diào)整其劑量。

       （七）【藥物過(guò)量】項(xiàng)應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       藥物過(guò)量可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，出現(xiàn)代謝降低的相應(yīng)癥狀，通過(guò)反饋效應(yīng)，可以激活腺垂體，隨后可出現(xiàn)甲狀腺腫的生長(zhǎng)。一旦達(dá)到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調(diào)，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時(shí)，可添加左甲狀腺素。

       意外攝入高劑量的甲巰咪唑?qū)е碌呢?fù)性后果是未知的。

       （注：甲巰咪唑口服制劑包括甲巰咪唑片和甲巰咪唑腸溶片。說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）

       二、甲巰咪唑乳膏

       （一）【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       本品臨床研究中全身不良反應(yīng)明顯少于口服途徑給藥（20.3％），主要為肝功能異常和白細(xì)胞減少，發(fā)生率均為1.4％（1/72）；口服給藥發(fā)生的其它全身性不良反應(yīng)未見(jiàn)發(fā)生。動(dòng)物研究顯示使用本品后仍有一定的甲巰咪唑全身性暴露（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】），臨床使用本品時(shí)也應(yīng)關(guān)注可能發(fā)生口服制劑使用中報(bào)告的下列不良反應(yīng)：

       1.血液和淋巴系統(tǒng)：較多見(jiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少；較少見(jiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥（可表現(xiàn)為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細(xì)胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

       2.肝膽系統(tǒng)：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高；罕見(jiàn)肝衰竭。有膽汁淤積性黃疸或中**肝炎的個(gè)案報(bào)道。

       3.皮膚及其附件：較多見(jiàn)皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見(jiàn)剝脫性皮炎；十分罕見(jiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏性皮膚反應(yīng)，包括泛發(fā)性皮炎，藥物誘導(dǎo)的紅斑狼瘡。

       4.胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹、急性胰 腺炎的個(gè)案報(bào)道。

       5.內(nèi)分泌系統(tǒng)：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著下降）的不良反應(yīng)報(bào)告。

       6.肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、肌痛。

       7.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺(jué)紊亂（味覺(jué)障礙、味覺(jué)減退、味覺(jué)喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個(gè)案報(bào)道。

       8.其他：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現(xiàn)為腎炎及累及腎 臟的小血管炎、肺浸潤(rùn)或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節(jié)疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

       （二）【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.對(duì)甲巰咪唑、其他硫脲類(lèi)衍生物或本品任何輔料過(guò)敏者禁用。

       2.中到重度血細(xì)胞計(jì)數(shù)紊亂（中性粒細(xì)胞減少）者禁用。

       3.非甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致的膽汁淤積者禁用。

       4.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或嚴(yán)重骨髓抑制者禁用。

       5.既往使用甲巰咪唑或卡比馬唑出現(xiàn)急性胰 腺炎者禁用。

       （三）【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       1.孕婦、肝功能異常、粒細(xì)胞減少者應(yīng)慎用。

       2.治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       3.據(jù)報(bào)告，使用甲巰咪唑口服制劑時(shí)大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細(xì)胞缺乏癥，在治療開(kāi)始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時(shí)均可出現(xiàn)。建議患者在治療初期前3個(gè)月，每周做一次血常規(guī)檢查。維持治療期間每月做一次血常規(guī)檢查。提醒患者出現(xiàn)口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診。

       4.建議患者在治療初期前3個(gè)月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開(kāi)始后的12周內(nèi)，應(yīng)提醒患者如出現(xiàn)厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時(shí)，應(yīng)立即就診。

       5.甲巰咪唑口服制劑在說(shuō)明書(shū)推薦劑量下，罕見(jiàn)骨髓抑制。骨髓抑制常與口服高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調(diào)整使用其他類(lèi)型的抗甲狀腺藥物。

       6.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應(yīng)盡可能低，并應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

       7.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動(dòng)力學(xué)方面的數(shù)據(jù)，所以在該患者人群中，推薦在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下小心地對(duì)劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，給藥劑量應(yīng)該盡可能低。

       8.對(duì)診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，并使血清堿性磷酸酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

       9.甲巰咪唑或卡比馬唑口服制劑上市后監(jiān)測(cè)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)了急性胰 腺炎的報(bào)告。治療期間如果發(fā)生急性胰 腺炎，應(yīng)立即停用甲巰咪唑。給予甲巰咪唑或卡比馬唑后有急性胰 腺炎病史的患者應(yīng)避免再次接受甲巰咪唑治療。再次暴露可能導(dǎo)致急性胰 腺炎復(fù)發(fā)，并且發(fā)病時(shí)間縮短。

       （四）【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)與孕婦相關(guān)的內(nèi)容替換為以下內(nèi)容

       治療期間，育齡期女性需使用有效的避孕措施。

       應(yīng)對(duì)妊娠期女性的甲狀腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)行充分治療，以防止嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥和胎兒并發(fā)癥。

       甲巰咪唑能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障。

       根據(jù)流行病學(xué)研究和自發(fā)報(bào)告，懷疑在妊娠期間接受甲巰咪唑治療（尤其是在妊娠早期使用和高劑量使用時(shí)）可能導(dǎo)致先天性畸形。

       口服制劑報(bào)告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、臍疝、食道閉鎖、臍-腸系膜導(dǎo)管異常和室間隔缺損。

       只有在嚴(yán)格的個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后才能在妊娠期間使用甲巰咪唑，并且只給予最低有效劑量且避免與甲狀腺激素聯(lián)合治療。如果在妊娠期間使用甲巰咪唑，建議進(jìn)行密切的孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒監(jiān)測(cè)。

       （五）【老年用藥】項(xiàng)應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       在老年患者中，雖然預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)藥物蓄積，但仍推薦在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下小心地對(duì)劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

       （六）【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容

       碘缺乏可增強(qiáng)甲狀腺對(duì)甲巰咪唑的反應(yīng)，而碘過(guò)量可降低該反應(yīng)。但是，應(yīng)注意的是在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的情況下，其他藥物的分解和排泄可被加速，隨著甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常時(shí)，這些反應(yīng)也可恢復(fù)正常。需要時(shí)，醫(yī)生應(yīng)調(diào)整其劑量。

       （七）【藥物過(guò)量】項(xiàng)應(yīng)修訂為以下內(nèi)容

       藥物過(guò)量可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，出現(xiàn)代謝降低的相應(yīng)癥狀，通過(guò)反饋效應(yīng)，可以激活腺垂體，隨后可出現(xiàn)甲狀腺腫的生長(zhǎng)。一旦達(dá)到甲狀腺功能正常的代謝狀態(tài)即將劑量下調(diào)，則可以避免這種情況的發(fā)生，必要時(shí)，可添加左甲狀腺素。

       意外攝入高劑量的甲巰咪唑?qū)е碌呢?fù)性后果是未知的。

       （注：說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）