MYC癌蛋白是大多數(shù)人類癌癥的主要驅(qū)動力，每年造成近三分之一癌癥相關(guān)的死亡。其能夠同時充當(dāng)轉(zhuǎn)錄激活因子和阻遏因子，通過與其他輔助因子互作結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡，蛋白質(zhì)合成與代謝，基因組穩(wěn)定性和血管生成。由于當(dāng)前的治療和研究手段中難以靶標(biāo)MYC，因此抑制其他蛋白質(zhì)與MYC的互相作用被認(rèn)為是當(dāng)前新的抗癌療法發(fā)展的方向。
近日，來自美國范德堡大學(xué)的研究人員在《eLife》上發(fā)表了題為MYC regulates ribosome biogenesis and mitochondrial gene expression programs through its interaction with host cell factor–1的研究成果，鑒定出HCF-1是MYC的關(guān)鍵輔助因子，二者互作的調(diào)控影響細(xì)胞的生長、氨基酸代謝、核糖體生物發(fā)生及線粒體功能，而破壞這種相互作用會促進(jìn)體內(nèi)腫瘤的快速和持續(xù)消退，可作為開發(fā)新型抗MYC療法的重點。
宿主細(xì)胞因子HCF-1是細(xì)胞增殖過程中必需的染色質(zhì)相關(guān)蛋白，可在未感染的細(xì)胞中作為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的輔助因子發(fā)揮作用。研究人員首先在MYC的HBM序列中引入許多突變對其與HCF-1的互作能力進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在HBM序列4個殘基均突變?yōu)楸彼幔?A）后，MYC—HCF-1的相互作用被破壞了。
那么互作能力的破壞對細(xì)胞會有什么影響呢？研究人員選擇Burkitt淋巴瘤（bl）細(xì)胞進(jìn)一步檢測后，發(fā)現(xiàn)MYC–HCF-1的互作促進(jìn)了培養(yǎng)中這些BL細(xì)胞的谷氨酰胺依賴性和快速增殖狀態(tài)，而這也是單獨的MYC所具有的能力；此外，由4A突變導(dǎo)致的MYC–HCF-1互作消失也直接或間接的影響了細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸、谷氨酰胺等氨基酸水平的升高。
對MYC-HCF-1相互作用不同狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)4A突變導(dǎo)致了與核糖體生物發(fā)生，tRNA代謝和線粒體基質(zhì)相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)，這也表明MYC-HCF-1互作可能在促進(jìn)核糖體生物發(fā)生并維持線粒體功能的基因表達(dá)中起著重要作用。
ChIP-Seq對互作的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)鑒定結(jié)果表明，BL細(xì)胞中染色質(zhì)上的大多數(shù)HCF-1N結(jié)合位點也被MYC結(jié)合，主要位于與HCF-1相關(guān)的線粒體包膜、細(xì)胞周期以及核糖核蛋白復(fù)合物的生物發(fā)生等功能的基因啟動子近端，且其中近三分之一基因表達(dá)受4A突變的影響。這也說明核糖體生物發(fā)生和線粒體連接的基因是MYC-HCF-1相互作用的直接靶點，受其互作的正調(diào)控。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，MYC與HCF-1的相互作用并不會影響這兩種蛋白質(zhì)結(jié)合其染色質(zhì)結(jié)合位點的能力。由于MYC調(diào)節(jié)核糖體和線粒體生物發(fā)生的能力是其致瘤性的核心，因此研究人員猜測破壞其與HCF-1的互作可能會影響B(tài)L細(xì)胞體內(nèi)建立和維持腫瘤的能力。通過測試4A MYC突變體小鼠成纖維細(xì)胞腫瘤發(fā)生的狀況，研究人員發(fā)現(xiàn)MYC與HCF-1的相互作用對于維持腫瘤至關(guān)重要，伴隨著高水平的細(xì)胞凋亡，4A突變導(dǎo)致的互作破壞也促使了小鼠的腫瘤迅速而持續(xù)的消失，存活率極大提升。
研究人員表示，目前該研究在小鼠實驗中表現(xiàn)出了令人興奮的療效，但距離應(yīng)用于人體癌癥的治療還要很長的一段路要走。
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