肺癌是全球發(fā)病率和致死率最高的癌癥之一，NSCLC約占所有肺癌的80-85%。盡管在這一領(lǐng)域我們已經(jīng)看到各大藥企都有積極的布局，從小分子靶向治療到腫瘤免疫療法，且實施各種不同合作策略以加快市場滲透，顯然，晚期NSCLC藥物治療圖景正在變豐富。

       IO 一線治療爭市場

       對于無特殊突變的患者人群，PD-1/PD-L1的IO療法已經(jīng)能證明聯(lián)合化療或聯(lián)合其他免疫療法在NSCLC一線治療的有效性。

       MSD借助Pembrolizumab在2016年獲批單藥用于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC一線治療，成為第一個批準(zhǔn)用于一線治療的IO療法，KEYNOTE-024試驗中Pembrolizumab 在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC中5年OS率達(dá)31.9%，相對于對照組含鉑化療組，mOS分別為26.3個月和13.4個月。KEYNOTE-042也證實了PD-L1表達(dá)≥1%的 NSCLC患者人群也顯示生存獲益。

       緊接著就是BMS，與默沙東類似，一直努力將納武利尤單抗推向一線治療。2020年ASCO公布了納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗（O+Y）雙免疫無化療的CheckMate-227 III期研究的NSCLC一線治療三年隨訪數(shù)據(jù)更新，這一用藥組合與O+化療、化療相比，都為一線轉(zhuǎn)移性NSCLC帶來持久且長期的生存獲益，且無論患者PD-L1表達(dá)水平如何（＜1%或≥1%），患者均可以獲益，3年OS率分別為33%、29%和22%。

       另一項CheckMate-9LA III期研究一線減少化療周期的研究，O+Y+2周期化療 vs 常規(guī)4周期化療治療，結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合組的中位OS顯著優(yōu)于化療組（15.6個月 vs 10.9個月，HR：0.66），減少化療周期療效依然。且同CheckMate-227研究一樣，無論患者PD-L1表達(dá)情況，O+Y聯(lián)合有限療程化療均可改善其OS。

       所以在2020年5月，O+Y無化療和O+Y+化療的治療組合均分別被美國FDA獲批用于PD-L1＞1和無EGFR/ALK突變的NSCLC患者一線治療，雙免疫療法有了新突破，但安全性問題還是比較令人擔(dān)憂。

       相比于之前所提及的公司，羅氏在NSCLC領(lǐng)域早已經(jīng)是資深玩家，管線布局也更為廣泛，阿替利珠單抗的IMpower110研究結(jié)果顯示，在PD-L1≥50%的腫瘤患者一線治療中，與化療相比，阿替利珠單抗可將患者中位OS延長7.1個月（20.2個月 vs. 13.1個月，HR=0.59），在2020年5月也獲美國FDA批準(zhǔn)于此適應(yīng)癥。

       國產(chǎn)PD-1單抗也在緊隨其后，恒瑞的卡瑞利珠單抗已經(jīng)成為首 個獲批于鱗狀NSCLC一線治療，2021年1月替雷利珠單抗成為首 個獲批于非鱗狀NSCLC一線治療，基于RATIONAL-307研究的成功。除此之外，信達(dá)的信迪利單抗，基石的PD-L1單抗舒格利單抗用于NSCLC一線治療的上市申請也正在審評中。

       TIGIT是現(xiàn)在炙手可熱的免疫靶點，目前進(jìn)展最快的為羅氏的Tiragolumab，2020年公布的Tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合用藥在PD-L1陽性的NSCLC中的CITYSCAPE臨床研究結(jié)果，與僅接受Tecentriq治療的患者組對比，TIGIT+PD-L1組合療法顯示出了顯著的改善：ORR分別為31.3%和16.2%；PFS分別為5.4和3.6個月。此外，在PD-L1高表達(dá)的患者群中，與單獨使用Tecentriq的ORR為17.2%相比，組合療法使患者的ORR達(dá)到55.2%，將患者的疾病惡化或死亡風(fēng)險降低了67%。開發(fā)緊隨其后的有MSD的MK-7684和BMS的BMS-986207。

       ALK和EGFR抑制劑的迭代

       輝瑞的NSCLC研發(fā)管線中已經(jīng)有一款與德國默克合作開發(fā)的PD-L1單抗avelumab，該藥是與德國默克合作開發(fā)的，但這款藥物進(jìn)入市場較晚，且目前僅獲批了梅克爾細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌。2020年9月，在基石藥業(yè)的PD-L1舒格利單抗完成聯(lián)合含鉑化療用于晚期NSCLC一線治療的III期臨床試驗之際，從基石藥業(yè)獲得其在中國大陸的商業(yè)化權(quán)利，以彌補(bǔ)在中國市場PD-1抗體開發(fā)相對落后的局面。除此之外，輝瑞在NSCLC領(lǐng)域最出名的還是將ALK融合的靶向療法進(jìn)行了成功的迭代藥物開發(fā)。

       克唑替尼為第一代ALK抑制劑，在臨床試驗中表現(xiàn)出很好的效果，約60%的患者可以得到緩解，中位PFS為8～10個月。但是，約30%的ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼先天耐藥，剩下70%在治療約1年后都表現(xiàn)出對克唑替尼不同程度的耐藥，藥理學(xué)耐藥的主要原因是克唑替尼幾乎不能透過血腦屏障，生物學(xué)耐藥主要是藥物作用靶點以及ALK信號通路的改變，藥物作用靶點改變包含ALK激酶區(qū)突變（28%）以及ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增（9%），約30%～45%患者經(jīng)克唑替尼治療后會發(fā)生ALK激酶區(qū)突變以及ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增。

       而后輝瑞開發(fā)了第三代ALK抑制劑勞拉替尼，雙重ALK/ROS1抑制，可以有效地穿過血腦屏障并滲入CNS。于2018年9月首次在日本獲批用于耐藥性ALK融合陽性晚期和/或復(fù)發(fā)性NSCLC。2020年ESMO還公布了勞拉替尼對比克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC的III期名為CROWNIII期研究，勞拉替尼作為一線治療，相比克唑替尼帶來了顯著的PFS獲益（未達(dá)到 vs 9.3個月），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險高達(dá)72%。值得一提的是，勞拉替尼組的顱內(nèi)客觀緩解率高達(dá)82%，而克唑替尼組為23%。

       AZ的PD-1抗體藥物Imfinzi在NSCLC中另辟蹊徑，批準(zhǔn)用于III期肺癌，在NSCLC通過在EGFR TKI的迭代，依然能保持NSCLC中的市場地位，EGFR突變占全球10％~35％的NSCLC，在中國約有50%的NSCLC患者存在EGFR基因突變。當(dāng)其開發(fā)的EGFR第一代TKI吉非替尼成為EGFR靶向治療的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物后，開啟了晚期NSCLC精準(zhǔn)治療的時代，隨后發(fā)現(xiàn)接受一代藥物治療后約有60%患者由EGFR-T790M突變引起耐藥，從而AZ也成功開發(fā)了奧西替尼，名為FLAURA的III期試驗也讓奧西替尼進(jìn)入EGFR突變一線治療，目前已經(jīng)認(rèn)為是EGFR-TKI中的最強(qiáng)藥。

       除此之外還有與第一三共合作開發(fā)的HER2-ADC藥物Enhertu，雖然HER2-ADC的主戰(zhàn)場將會在乳腺癌和胃癌，但在NSCLC領(lǐng)域也很值得開發(fā)，在2020年ASCO上公布II期DESTINY-Lung01研究公布結(jié)果，Enhertu用于HER2過表達(dá)或者HER2突變非鱗狀NSCLC患者中，ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS為14個月，這一積極結(jié)果也許會更快開始占比更大的HER2低表達(dá)NSCLC人群研究，這一直是一個空缺的市場。

       新靶點的進(jìn)攻

       其他研發(fā)管線有一部分是對現(xiàn)有靶點藥物的迭代，包括對EGFR突變?nèi)巳旱脑俅渭?xì)分，如強(qiáng)生的第三代EGFR-TKI lazertinib與EGFR和cMet雙抗的amivanatamab，兩藥組合能認(rèn)為阻斷多種對EGFR的耐藥機(jī)制。

       Lazertinib能透過血腦屏障進(jìn)入CNS，且具有包括針對EGFR耐藥機(jī)制，包括T90M等的抑制活性，amivantamab具有針對cMet和EGFR突變，包括外顯子19缺失和外顯子20插入的抑制活性，2020年Esmo公布的名為Chrysalis的試驗結(jié)果，對于20名EGFR突變初治NSCLC患者ORR達(dá)100%，對于45名奧西替尼耐藥的NSCLC，ORR達(dá)36%。目前強(qiáng)生已經(jīng)開啟了名為Mariposa的III期試驗，納入EGFR突變但對于MET突變無要求的NSCLC患者，與奧西替尼頭對頭，Aminvantamab+lazertinib vs.奧西替尼vs Lazertinib。當(dāng)然，AZ對于這一挑戰(zhàn)也早有部署，在已經(jīng)完成的TATTON研究中奧希替尼與沃利替尼聯(lián)用于第三代EGFR-TKI初治的NSCLC患者，ORR達(dá)65%。

       武田的TAK-788也是新一代EGFR-TKI，旨在選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的NSCLC，這類人群僅占NSCLC的約2-3%，在I/II期EXCLAIM研究的數(shù)據(jù)顯示，Mobocertinib單藥作為EGFR20號外顯子插入突變的NSCLC患者后線治療，mPFS可達(dá)7.3個月，ORR為23%。同場主要競爭者還有Spectrum的poziotinib，在ZENITH20-1試驗中，單藥作為EGFR20號外顯子插入突變的NSCLC患者后線治療，ORR為18.3%。

       另一部分就是對新靶點的探索，最熱門的包括針對KRAS G12C突變，目前看起來Adagrasib的療效比安進(jìn)的Sotorasib更好，但**也更大，后者已向FDA和EMA都提出了上市申請。近期發(fā)現(xiàn)KRAS G12C亞洲人中突變率遠(yuǎn)低于白種人，分別為3.6%和13.8%。

       賽道依然擁擠，合作研發(fā)也在加速，有如諾華本身PD-1抗體研發(fā)較慢而買入百濟(jì)神州已上市的PD-1抗體藥物，也有MSD從大冢子公司Taiho獲得處于臨床前的SHP2抑制劑開發(fā)權(quán)益，更多的組合療法還在探索。