今天，一起回顧下2020年那些令人印象深刻的十大臨床試驗(yàn)失敗或推遲事件。

       1、ALVAC-HIV / AIDSVAX B / E

       適應(yīng)癥：HIV**

       研發(fā)商：葛蘭素史克和賽諾菲

       去年2月，被外界稱為唯一接近成功的艾滋病**ALVAC-HIV / AIDSVAX B / E宣布試驗(yàn)失敗。該項(xiàng)目由美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）主導(dǎo)，試驗(yàn)的地點(diǎn)選在了全球艾滋病感染率較高的南非。該方案涉及南非14個地點(diǎn)的5407名18-35歲性活躍的、HIV陰性志愿者。2694名志愿者接受了“研究性**療法”，該療法適用于抗擊艾滋病病毒Clade C型（在非洲南部最常見的類型），而其他2689名參與者接受了安慰劑注射。

       試驗(yàn)中的保護(hù)**組合包括賽諾菲開發(fā)的基于金絲雀痘病毒的**ALVAC-HIV，另一種是由GSK開發(fā)的具有佐劑的兩組分gp120蛋白亞基**。獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會（DSMB）于2020年1月公布的一項(xiàng)中期分析發(fā)現(xiàn)，129名接種了**的受試者最終感染了艾滋病毒，123名服用安慰劑的受試者在試驗(yàn)期間感染了病毒，試驗(yàn)中兩組患者的年感染率均達(dá)到了4％。

       與安慰劑相比，該**在試驗(yàn)中沒有提供額外的抗HIV保護(hù)作用，因此南非研究人員放棄了對葛蘭素史克和賽諾菲**成分的組合進(jìn)行測試的大規(guī)模研究。NIH也最終同意DSMB檢測委員會的決定，終止試驗(yàn)。令人遺憾的是，HVTN 702數(shù)據(jù)使人們意識到，這種組合即便被認(rèn)為是全球范圍內(nèi)艾滋病毒**的主要候選**，但實(shí)際的效果卻是行不通的。

       2、Balovaptan

       適應(yīng)癥：自閉癥

       研發(fā)商：羅氏

       羅氏曾期望Balovaptan（先前稱為RG7314）可能成為解決自閉癥（ASD）潛在機(jī)制的第 一種藥物。然而，結(jié)果與諾華和Seaside Therapeutics一樣，自閉癥試驗(yàn)計(jì)劃以失敗告終。

       Balovaptan是一個選擇性抑制vasopressin-1A (后葉加壓素)受體的藥物。該藥物最初是由美國斯坦福大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童血液中的后葉加壓素含量偏低，給自閉癥兒童補(bǔ)充后葉加壓素有利于提高社交能力。來自動物及人類研究的證據(jù)顯示，V1a受體在關(guān)鍵社交行為的中介及調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，而社交缺陷正是ASD人群所面臨的核心挑戰(zhàn)。

       18年1月，羅氏宣布自閉癥新藥Balovaptan獲得美國FDA的突破性療法認(rèn)定，進(jìn)入快速通道的臨床試驗(yàn)，當(dāng)時有家長稱如果獲批改藥物是自閉癥兒童的救命稻草。但羅氏（Roche）在2020年第 一季度財報更新中透露，一項(xiàng)中期分析表明這款被寄予厚望的藥物幾乎沒有顯示出療效的可能性之后，該公司決定放棄自閉癥的3期成人試驗(yàn)。

       3、Edasalonexent

       適應(yīng)癥：杜氏肌營養(yǎng)不良癥

       研發(fā)商：Catabasis

       去年10月，Catabasis宣布將停止與治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）藥物edasalonexent開發(fā)相關(guān)的活動，此前PolarisDMD試驗(yàn)沒有達(dá)到主要或次要終點(diǎn)。受此利空消息影響，Catabasis（CATB）暴跌近60%。

       該藥物是由Catabasis研發(fā)的一種小分子藥物，旨在抑制DMD患者體內(nèi)產(chǎn)生促進(jìn)肌肉損傷、阻止肌肉再生的NF-κB蛋白。在17年進(jìn)行的MoveDMD試驗(yàn)中，患者接受24周和36周edasalonexent治療后，每天口服100毫克/公斤edasalonexent治療組的患者，肌肉功能下降率要顯著好于接受治療前的下降率。這些數(shù)據(jù)提供了有臨床意義的證據(jù)，表明edasalonexent可以大大減緩了DMD的進(jìn)展。

       不過隨著臨床開發(fā)的推進(jìn)，出現(xiàn)了3種潛在的基因療法。輝瑞PF-06939926、Sarepta/羅氏候選藥物SRP-9001和Solid的SGT-001都有來自人體試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，而前兩個應(yīng)在今年進(jìn)行后期測試。Solid的項(xiàng)目一直被臨床擱置，盡管現(xiàn)在已被批準(zhǔn)重新開始研究。

       4、Elafibranor

       適應(yīng)癥：非酒精性脂肪性肝炎

       研發(fā)商：Genfit

       19年，Genfit公司宣布該公司的主打產(chǎn)品elafibranor獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者。然而1年后，該藥物的命運(yùn)就戛然而止。

       20年5月，Genfit公司宣布elafibranor藥物試驗(yàn)全面失敗。在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的III期RESOLVE-IT 研究中，與安慰劑相比，elafibranor未能顯著改善患者NASH組織學(xué)癥狀和不加劇肝 臟纖維化，錯過主要終點(diǎn)。治療第72周的結(jié)果顯示，elafibranor 治療組和安慰劑組NASH組織學(xué)改善且肝 臟纖維化沒有惡化的患者比例分別為19.2%和14.7%，纖維化程度至少改善一級的患者比例分別為24.5%和22.4%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       Elafibranor是一款同時激活PPARα和PPARδ的雙重激動劑。這兩種核受體介導(dǎo)多種生理過程，包括脂肪代謝，葡萄糖代謝平衡，炎癥等等。Elafibranor與其它PPAR受體激動劑的區(qū)別在于它不會激活PPARγ受體。受此臨床失敗影響，Genfit削減了40％的員工以降低成本。

       5、Epanova

       適應(yīng)癥：混合性血脂異常

       研發(fā)商：阿斯利康

       阿斯利康去年1月宣布，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）的建議，該公司已決定終止Epanova（ω-3羧酸）的III期STRENGTH研究（NCT02104817）。試驗(yàn)終止的原因是，在存在混合型血脂異常（MDL）且心血管（CV）疾病風(fēng)險增加的患者中，Epanova使患者受益的可能性很低。

       Epanova是阿斯利康在2013年7月耗資4.43億美元收購Omthera公司獲得，2014年5月，Epanova獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于嚴(yán)重高甘油三脂血癥（甘油三酯水平≥500mg/dL）成人患者，降低甘油三酯水平。

       Epanova是美國FDA批準(zhǔn)的首 個處方ω-3游離脂肪酸，來源于魚油，由游離脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）的超純混合物組成，能夠有效降低甘油三酯，并改善其他主要血脂參數(shù)。Epanova試驗(yàn)失敗將影響到阿斯利康的核心收益，預(yù)計(jì)減值1億美元。

       6、羥氯喹

       適應(yīng)癥：COVID-19

       研發(fā)商：牛津大學(xué)等

       羥氯喹和相關(guān)氯喹藥物在新冠肺炎大流行初期被吹捧為可能的預(yù)防或治療COVID-19的藥物，因?yàn)榛隗w外的臨床數(shù)據(jù)表明該類藥物可以抑制SARS-CoV-2病毒。羥氯喹于去年6月份獲得了緊急使用授權(quán)（EUA），使其可以在醫(yī)院中用于抗擊新冠肺炎，但是這一想法破滅了。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無論是預(yù)防暴露后還是做為COVID-19治療，患者均未能從該藥物中獲益。

       在英國牛津大學(xué)進(jìn)行的大規(guī)模RECOVERY試驗(yàn)中，羥氯喹未能給住院COVID-19的患者留下任何臨床收益。在這項(xiàng)研究中，有1542例接受羥氯喹治療的患者28天死亡率與在3132人接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的情況下，兩組患者的死亡率相似。羥氯喹也沒有改善住院時間或其他臨床結(jié)果。

       世界衛(wèi)生組織（WHO）也停止了SOLIDARITY試驗(yàn)中關(guān)于羥氯喹用于COVID-19住院治療的患者的分組研究。面對越來越多的臨床證據(jù)表明該藥物對新冠肺炎無效，F(xiàn)DA最后警告不要在COVID-19患者中使用該藥物，并撤銷了EUA。

       7、IW-3718

       適應(yīng)癥：胃食管反流?。℅ERD）

       研發(fā)商：Ironwood

       Ironwood曾一度聲稱其主要候選產(chǎn)品IW-3718有潛力成為年產(chǎn)值20億美元的產(chǎn)品，但該承諾在去年因難治性胃食管反流疾?。℅ERD）3期試驗(yàn)失敗而告吹了。

       IW-3718是一種新型的膽汁酸螯合劑配方，可通過在一段時間內(nèi)緩慢釋放并停留在胃內(nèi)，與膽汁結(jié)合后阻攔膽汁進(jìn)入食道，從而緩解GERD患者的癥狀。IW-3718曾在之前的一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）相比，每日口服兩次劑量為1500毫克的IW-3718聯(lián)合PPI能顯著降低GERD患者胃灼熱程度和胃反流頻率。

       Ironwood對該公司GERD藥物的III期臨床試驗(yàn)IW-3718-302非盲數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，該數(shù)據(jù)顯示該公司旗下GERD藥物未能降低患者的胃灼熱程度。受此影響，Ironwood計(jì)劃裁員近35％的員工，節(jié)省約9500萬美元的總成本。裁員后，Ironwood將僅剩下約210名全職員工。

       8、SARS-CoV-2**

       適應(yīng)癥：COVID-19

       研發(fā)商：賽諾菲、葛蘭素史克

       賽諾菲和葛蘭素史克基于佐劑的重組蛋白型COVID-19**的小規(guī)模試驗(yàn)，可能會推遲到今年年底批準(zhǔn)。在440位患者進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)后，**的抑制作用得到了證實(shí)，患者接種**后顯示出的免疫反應(yīng)與18至49歲成年人中從COVID-19康復(fù)的患者相似，但似乎對老年人沒有效果，外界分析是因?yàn)?ldquo;抗原濃度不足”。

       盡管目前已經(jīng)有BioNTech和Moderna、輝瑞、阿斯利康的新冠**可供注射，但已上市的輝瑞**導(dǎo)致大量患者注射死亡，阿斯利康試驗(yàn)有效性數(shù)據(jù)遭到各方質(zhì)疑，而且由于這部分批準(zhǔn)注射的**已經(jīng)被發(fā)達(dá)國家超量預(yù)定，其他**研發(fā)的推遲可能會導(dǎo)致欠發(fā)達(dá)國家面臨**接種延期的影響。

       此前，挪威就有29名老人在接種輝瑞**后出現(xiàn)死亡。近日，美國加利福尼亞州1人接種**幾小時后也宣告死亡。截至周六晚，全美已發(fā)放4141萬劑**，并已接種2053萬劑。即使沒有這種延誤，到明年年底，COVAX也只能確保足夠的劑量為許多最貧窮國家十分之一的人接種**。

       9、Semorinemab

       適應(yīng)癥：阿爾茨海默氏病

       研發(fā)商：羅氏/ AC Immune

       去年9月羅氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗體 semorinemab II期TAURIEL臨床試驗(yàn)失敗，錯過主要終點(diǎn)及兩個次要終點(diǎn)。結(jié)果公布當(dāng)天，ACIU 股價大跌 42%。

       Semorinemab（RG6100）是一種靶向Tau蛋白的抗體，它通過與Tau蛋白結(jié)合，可能阻止致病Tau蛋白的傳播。試驗(yàn)中，semorinemab 沒有達(dá)到減少臨床癡呆評分（CDR-SB）下降的主要療效終點(diǎn)，該試驗(yàn)還未達(dá)到評價ADAS-Cog13和ADCS-ADL表現(xiàn)的兩個次要重點(diǎn)。唯一的積極結(jié)果是，試驗(yàn)顯示患者對semorinemab的耐受性良好，安全性也在可接受范圍內(nèi)。

       多年來，研究人員主要集中精力研究 AD 在大腦中可見的物理表現(xiàn)，即細(xì)胞外淀粉樣斑塊和最近的細(xì)胞內(nèi)tau蛋白纏結(jié)，不過目前多家制藥廠商在該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)還沒有取得突破性的積極進(jìn)展。

       10、Tecentriq

       適應(yīng)癥：三陰性乳腺癌

       研發(fā)商：羅氏

       去年8月，羅氏宣布旗下抗PD-L1療法Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合化療（紫杉醇）一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的III期IMpassion131研究的最新結(jié)果。結(jié)果顯示，在PD-L1陽性患者群體中，與安慰劑+紫杉醇相比，Tecentriq+紫杉醇方案在主要終點(diǎn)PFS方面沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       Tecentriq屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1蛋白，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T細(xì)胞。

       值得注意的是，這并不是Tecentriq在腫瘤適應(yīng)癥上的唯一一次失敗。去年4月，羅氏在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會期間公布了多項(xiàng)Tecentriq聯(lián)合試驗(yàn)的研究結(jié)果，包括Tecentriq聯(lián)合Xtandi治療前列腺癌以及Tecentriq聯(lián)合Yescarta治療淋巴瘤，不過很遺憾的是，這兩項(xiàng)試驗(yàn)都未能取得積極結(jié)果。

       參考來源：2020’s top   10 clinical trial flops