當下的生物制藥行業(yè)，量采已經(jīng)讓仿制藥的利潤空間極度壓縮；跟隨老靶點的模仿創(chuàng)新又很難殺入市場藍海，包賺不賠；而獨創(chuàng)創(chuàng)新雖然前景很好，但是研發(fā)失敗率實在太高。在這種情況下，“老藥新用”策略將是一種不錯的選擇。

       藥物再利用是指對那些已經(jīng)上市，或正在開發(fā)、開發(fā)停止的藥物進行相關研究，轉(zhuǎn)而用于新的治療用途的研發(fā)策略。雖然不是什么新概念了，但是藥物再利用可以降低失敗率和研發(fā)成本。比起動輒20-30億美元研發(fā)成本的NCE，藥物再利用的平均成本只有3億美元，還可能揭示新的靶點和治療途徑，因此正越來越受到制藥行業(yè)的重視。特別要說明的是，藥物再利用非常適用于罕見疾病的治療，罕見病患者數(shù)量少，市場空間有限，如果在傳統(tǒng)藥物開發(fā)框架內(nèi)很難盈利，大多數(shù)企業(yè)不愿意進入這些領域，而藥物再利用策略可以很好的彌補這一領域的新藥開發(fā)不足。

       策略優(yōu)勢

       相較于“完全”新藥的開發(fā)，藥物再利用具有以下優(yōu)勢：

       （1）開發(fā)風險低，通過藥物再利用開發(fā)的藥物大都經(jīng)過臨床前和臨床安全性驗證，至少從安全性角度來說風險要比完全新藥要低；

       （2）開發(fā)周期短，多數(shù)臨床試驗和制劑開發(fā)都有完備的資料；

       （3）開發(fā)投入少，盡管不同藥物再利用的階段和過程有區(qū)別，確定的是在臨床前和I、II期臨床的成本仍然可以節(jié)省很多。

       在早期階段，藥物再利用多出自偶然發(fā)現(xiàn)，很少是系統(tǒng)性驗證的成果。如西地那非（sildenafil）從抗高血壓到“偉哥”的華麗轉(zhuǎn)身，沙利度胺（Thalidomide）從“反應停”事件強制退市到用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，再到2017年全球銷售額高達82億美元的衍生物來那度胺（Revlimid）。近些年，隨著生物信息學和化學信息學的不斷發(fā)展，藥物再利用已經(jīng)逐漸發(fā)展為一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的創(chuàng)新藥物開發(fā)策略。

       如ABL激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib），最初被批準用于治療慢性粒細胞白血病，利用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法又被開發(fā)為一款治療全身肥大細胞增生癥的藥物。托吡酯（topiramate）是一種最初批準用于癲癇和偏頭痛預防的磺胺類抗驚厥藥，在偏頭痛預防和躁郁癥的臨床研究中首次發(fā)現(xiàn)托吡酯具有降低患者體重的副作用，隨后，許多臨床研究和概念驗證（PoC）進一步評估了托吡酯對減肥的作用，最終形成了托吡酯和**（**，一種抗肥胖藥物）的肥胖癥聯(lián)合用藥。

       藥物再利用的方法

       利用大數(shù)據(jù)分析、計算方法、篩選平臺等系統(tǒng)方法，可以預測藥物、疾病、靶點之間的隱蔽關聯(lián)。藥物再利用通?；谝韵聨c要素：（1）藥物可作用于多個靶點；（2）兩種疾病可能具有分子相似性；（3）該靶點表現(xiàn)出分子功能的多向性?，F(xiàn)代系統(tǒng)方法又可以進一步細分歸類到計算方法和實驗方法，這兩種方法被越來越多地協(xié)同使用，成為藥物再利用指導下的高效工具。

       計算方法主要有特征匹配、計算分子對接、全基因組關聯(lián)研究、通路網(wǎng)絡和回顧性臨床分析。依靠數(shù)據(jù)驅(qū)動，對基因表達、化學結(jié)構(gòu)、基因型、蛋白組學和電子健康記錄（EHRs）等數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析，從而得出藥物再利用的假設。

       2、特征匹配

       特征匹配是將一種藥物的獨特特征與其他藥物、疾病或臨床表型的特征進行比較，藥物的獨特特征主要來自三種途徑：組學數(shù)據(jù)（基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組），藥物化學結(jié)構(gòu)以及藥物的副作用。

       基于組學數(shù)據(jù)可以分別進行藥物-疾病和藥物-藥物比較。藥物-疾病比較，先是比對疾病狀態(tài)和健康狀態(tài)下基因表達異同來確定疾病的基因變化特征譜，再比較藥物治療前后細胞或組織的基因表達情況，將治療前后的基因差異與疾病變化特征譜相關聯(lián)。這種關聯(lián)的負相關程度，即在疾病中上調(diào)的基因在藥物治療后出現(xiàn)下調(diào)，將可以判斷藥物是否可能對疾病產(chǎn)生潛在影響。這一方法又稱為特征逆轉(zhuǎn)原則（SRP）。

       藥物-藥物比較的目的是尋找不同化學結(jié)構(gòu)或不同類別藥物是否擁有相同的作用機制，這種方法也叫“連坐”原則（GBA），可以幫助識別現(xiàn)有藥物的替代靶點，并發(fā)現(xiàn)可用于臨床應用的潛在效應。對于兩個結(jié)構(gòu)迥異的化合物，如果具有相同的轉(zhuǎn)錄組特征就說明二者有可能具有相同的治療機理。有研究就根據(jù)不同藥物特征官能團，利用化學信息學方法預測了878種美國FDA批準的小分子藥物和2,787種藥物化合物的新靶點。采用相似集成方法來評價每種藥物2D結(jié)構(gòu)與靶點配體結(jié)構(gòu)的匹配度，從而確認了23種新的藥物靶點關聯(lián)。

       每種藥物都有相對獨特的副作用，體現(xiàn)了不同藥物的表型特征。匹配不同藥物的副作用特征就是基于這樣一種假設，即引起相同不良反應的兩種藥物可能作用于相同的靶點或蛋白，或作用于相同的通路。某一特定藥物的副作用表型也有可能與某一疾病的副作用表型相似，這表明藥物和疾病之間有共同的途徑和生理機制。

       3、計算分子對接

       分子對接是一種基于結(jié)構(gòu)的計算策略，用于預測配體（藥物）與靶點（受體）之間的結(jié)合位點匹配性。傳統(tǒng)分子對接通常指一個靶點和多個配體，如針對特定靶點開發(fā)化合物進行藥物篩選。而反向?qū)邮侵付鄠€靶點和一個配體，如針對一系列靶點篩選化合物庫，非常適合于藥物再利用。這種方法還面臨一些問題，如感興趣的蛋白靶點可能無法獲得準確三維結(jié)構(gòu)，也缺乏能夠提供準確結(jié)構(gòu)信息的靶點數(shù)據(jù)庫；不同計算軟件包之間可能存在差異等。

       4、全基因組關聯(lián)研究

       隨著基因分型技術(shù)的進步、人類基因組計劃的完成和相關成本的降低，過去10年中進行的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）數(shù)量大幅增加。GWAS旨在識別與常見疾病相關的遺傳變異，為疾病生物學提供深入見解，幫助發(fā)現(xiàn)新的靶點，其中一些靶點可以在藥物治療疾病和GWAS研究的疾病表型之間共享，從而幫助藥物的再利用。

       5、通路網(wǎng)絡

       基于通路或網(wǎng)絡的方法已被廣泛用于發(fā)現(xiàn)可能具有新適應癥開發(fā)潛力的藥物和靶點。盡管GWAS或其他方法可以發(fā)現(xiàn)一些潛在靶點，但很多情況下這些靶點不具備成藥性。在這種情況下，基于通路的策略可以提供靶點上下游的基因信息，用于藥物再利用的探索。網(wǎng)絡分析包括基因表達模式、疾病病理、蛋白質(zhì)相互作用或GWAS數(shù)據(jù)構(gòu)建藥物和疾病網(wǎng)絡，幫助發(fā)現(xiàn)候選藥物。

       6、回顧性臨床分析

       回顧性臨床數(shù)據(jù)的來源有EHRs、上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)等。如阿司匹林（aspirin）在結(jié)直腸癌中的應用發(fā)現(xiàn)；雷洛昔芬（raloxifene）被FDA批準用于降低絕經(jīng)后患病風險高于平均水平女性的激素受體陽性乳腺癌治療；普萘洛爾（propranolol）用于骨質(zhì)疏松癥。EHRs能夠提供結(jié)構(gòu)化的診斷和病理生理數(shù)據(jù)，同時也能提供非結(jié)構(gòu)化信息，如患者癥狀、臨床體征和成像數(shù)據(jù)等，這些豐富的數(shù)據(jù)可以作為發(fā)掘藥物再利用的重要來源。

       7、實驗方法

       利用結(jié)合試驗研究靶點的相互作用親和色譜和質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學技術(shù)已被越來越多用于研究藥物結(jié)合，在以靶點驗證為目的的化學生物學時代，研究藥物靶點和藥物脫靶已經(jīng)與藥物再開發(fā)緊密相連。利用這種方法成功的發(fā)現(xiàn)了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼（crizotinib）的細胞靶點，進而研究細胞層面藥物結(jié)合與藥效的關系，幫助解決癌癥治療中長期使用激酶抑制劑的耐藥性問題。

       8、表型篩選

       表型篩選可以發(fā)現(xiàn)與疾病模型相關的化合物，而不用確定靶點。如果篩選的化合物已經(jīng)獲得批準或已經(jīng)IND了，對于藥物再利用會變得更加容易。有研究利用斑馬魚模型評估了39種FDA批準的用于煙草依賴的藥物，發(fā)現(xiàn)apo**和topiramate在該模型中能夠改善尼古丁誘導和乙醇誘導行為。

       發(fā)展藥物再利用面臨的困難

       藥物再利用面臨的挑戰(zhàn)主要來自三個方面：藥物專利、政府監(jiān)管和行業(yè)組織障礙。

       1. 專利問題

       藥物再利用首先面臨一些知識產(chǎn)權(quán)的門檻，新適應癥的專利申請和實施是激勵制藥公司開發(fā)藥物再利用的關鍵原因，因為它對產(chǎn)品收益有很大影響。如果一種已知藥物的新用途是具有創(chuàng)造性的，那么在全球大多數(shù)市場上這種藥物都會受到保護。但是大多數(shù)情況下新適應癥都已有文獻報道或研究發(fā)現(xiàn)，除非專利所有人能夠證明他開發(fā)的適應癥不在已有專利范圍內(nèi)，否則這種藥物再利用很難獲得專利保護。因此，盡早確定目標適應癥和專利保護力度就顯得格外重要。

       2、監(jiān)管政策

       美國NDA一類、六類（新適應癥）和補充新藥申請（sNDA，新適應癥）都適用于藥物再利用的申請，三類（新劑型）和四類（新聯(lián)用）適用于藥物再利用或者新劑型，大部分藥物再利用的獲批都是在原研藥物專利到期前。另外，F(xiàn)DA對那些治療新適應癥的藥物再利用提供3年獨占期。

       3、行業(yè)中的組織障礙

       如果某一項目不屬于該公司核心研發(fā)方向，那很有會因為資金等問題導致項目中止開發(fā)，這對于針對新適應癥的藥物再開發(fā)十分不利，可以通過資金籌措，借助CRO公司平臺和政策支持完成公司內(nèi)部無法完成的項目。另外，當前企業(yè)之間對于藥物機制信息和臨床藥物警戒情報的共享還是非常保守的，如果能進一步共享進行中的藥物再利用成果會非常有幫助。

       隨著藥物再利用逐漸增多，人們越來越認識到需要新的商業(yè)模式來推動該領域的發(fā)展。將制藥企業(yè)、生物技術(shù)公司、學術(shù)研究機構(gòu)、風投資本以及其他資助者和利益方的資源進行整合利用，已成為藥物再利用的重要開發(fā)途徑。這種多方合作涉及藥物有關數(shù)據(jù)的共享，和制藥行業(yè)、學術(shù)界、其他利益方之間知識產(chǎn)權(quán)共享的新方式。包括以下6點建議：首先，需要更好的數(shù)據(jù)分析集成平臺；第二，臨床前和臨床化合物研究數(shù)據(jù)的合理共享模式；第三，需要充足的II-IV期臨床試驗支持；第四，藥物再利用地安全性研究；第五，資金支持，包括適當?shù)募夹g(shù)支持；最后，需要各方面包括政策和監(jiān)管對藥物再利用的鼓勵。總之，成功的藥物再利用開發(fā)離不開疾病生物學新興領域的新想法，其它資本支持和各方的熱情參與。

       參考文章：

       The Drug repurposing landscape from 2012 to2017: evolution, challenges, and possible solutions.

       Drug repurposing: progress, challenges andrecommendations.